良好的母胎交互是胚胎成功植入的重要前提。在胚胎植入过程中，囊胚与子宫内膜协同发育，通过调节细胞外囊泡的释放和摄取、经典Wnt信号通路等信号通路活性以及整合素、L-选择素和肝素结合样表皮生长因子（HB-EGF）等信号分子的特异性表达等多种方式实现精准交流，促进囊胚的高细胞活性、细胞代谢和增殖，进而调控囊胚激活，使之获得黏附、侵入和植入能力。母胎对话异常影响囊胚激活，是导致胚胎种植失败的重要病理因素。本文从多个方面对母胎交互调控囊胚激活的分子机制进行阐述，以期为理解反复种植失败(RIF)的病理机制提供新的视角，也为临床优化IVF-ET妊娠结局提供潜在治疗策略。

母胎交互是成功妊娠的重要环节。从配子在输卵管受精开始，胚胎和母体就开始进行精准的分子对话。母胎界面的NK细胞、巨噬细胞和T细胞等免疫细胞，子宫内膜上皮细胞、基质细胞，以及滋养层外胚层细胞、胚胎干细胞等多种细胞参与母胎之间的交流互作。母胎之间通过近分泌、旁分泌和自分泌等细胞间通讯，调节表皮生长因子（EGF）、整合素、白血病抑制因子（LIF）等蛋白的特异性表达，以及Wnt、PI3K/AKT、Notch等信号通路的活性，影响胚胎的能量代谢、生物合成，进而调节胚胎的发育和激活。囊胚与子宫内膜发生高度复杂且精准的交流互作，是调节囊胚激活，促进其成功植入的前提。

囊胚激活是指囊胚与子宫内膜进行时空特异性分子对话，获得植入能力这一过程。Paria首次提出“种植窗是囊胚激活与子宫内膜建立容受性的重合时间段”这一观点。在哺乳动物囊胚激活过程中，囊胚呈高细胞活性，脂质、蛋白质和核酸合成、三羧酸循环和氧化磷酸化等生物合成途径高度活跃，细胞核活性显著增加，细胞增殖处于高水平状态。其中，滋养层细胞分化并获得侵袭能力是囊胚激活的核心事件。壁滋养外胚层/滋养层细胞（mTE/TB）的基底和顶端整合素β1亚单位及其活性形式富集，介导胚胎与子宫内膜的黏附，同时诱导滋养层细胞失去极性并获得迁移能力，囊胚与分泌期子宫内膜发生高度复杂且精准的交流互作，诱导囊胚激活。母胎对话异常影响囊胚激活进程，是胚胎种植失败的重要病理因素。现本文基于囊胚激活探索母胎交互调节胚胎植入的作用机制，以期为临床IVF-ET改善妊娠结局提供新思路。

一、母胎交互通过细胞外囊泡介导囊胚激活

细胞外囊泡（EVs）是参与母胎对话的重要介质，包括外泌体、微囊泡和凋亡小体。囊胚滋养层细胞与子宫内膜细胞进行密切互动，通过释放和接受信号分子，调节胚胎在子宫内膜的定位、黏附和侵入。子宫内膜上皮细胞和胚胎滋养层细胞分泌的EVs，包含mRNA、miRNA、sncRNA、脂质、细胞因子等，调节解整合素金属蛋白酶10（ADAM10）、羧肽酶M（CPM）、谷胱甘肽过氧化酶3（GPX3）等早期胚胎发育相关蛋白的表达，以及膜联蛋白A2（ANXA2）、分化群55（CD55，亦称衰老加速因子）、整合素等，对囊胚发育和激活具有积极调控作用。研究发现，外泌体携带的miRNA通过调控基因的表达介导母胎信息传递，调节蛋白质组的动态表达，调控滋养层细胞代谢活性、纤维连接蛋白和黏附相关蛋白的分泌等，参与调节囊胚黏附、侵入和细胞外基质重塑进程。

来源于母体的EVs，通过多种途径促进滋养层细胞的迁移和侵袭，有助于胚胎顺利植入。子宫内膜上皮细胞分泌的EVs作为旁分泌信号因子，上调细胞通讯网络因子1（CCN1）、I型胶原α1链（COL1A1）和血小板反应蛋白（THBS）等粘附、侵袭相关蛋白的表达，激活滋养层细胞MAPK信号通路，提高滋养层细胞侵袭力。分泌期上皮细胞来源的EVs携带miR-100-5p，激活囊胚滋养层细胞蛋白激酶FAK和JNK，促进其迁移和侵入。人蜕膜基质细胞分泌的微囊泡（MVs）通过作用于TGF-β信号通路，调节囊胚表面的关键信号转导分子SMAD2 和 SMAD3的磷酸化，提高绒毛外滋养层细胞表面N-钙粘蛋白的表达，增加滋养层细胞侵袭能力，对胚胎成功着床具有积极作用。间充质干细胞（MVCs）分泌的EVs通过抑制NK细胞活性和干扰素 γ （IFN-γ） 的表达，抑制胚胎移植免疫反应，并促进新血管的生成。人类子宫内膜间充质干细胞来源的EVs诱导小鼠胚胎的血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子-AA（PDGF-AA）表达，促进胚胎发育过程中的细胞分裂，增加胚胎卵裂球计数，并有助于胚胎植入。蜕膜M1型巨噬细胞过度极化，分泌EVs携带miR-146a-5p和miR-146b-5p作用于囊胚，通过抑制坏死因子受体相关因子6（TRAF6）的表达，抑制滋养层细胞的分化和侵袭，与复发性流产发生相关。来自子宫内膜异位症患者输卵管的细胞外囊泡（oEV-EMT），能抑制小鼠胚胎氧化磷酸化过程，导致线粒体膜电位降低，增加活性氧（ROS）水平，从而抑制胚胎的发育潜能。研究发现，将RIF患者子宫内膜来源的EVs与小鼠胚胎体外共培养，能够显著抑制囊胚的形成并降低胚胎侵袭力，这可能与RIF的发病机制相关。

胚胎来源的EVs在母胎界面中发挥着关键作用。在人类胚胎培养基中检测到携带HLA-G蛋白的EVs，通过与蜕膜自然杀伤细胞（dNK）的受体结合，促进信号传导，进而介导胚胎着床和母胎免疫耐受的建立。另外，从小鼠发育良好胚胎培养基中提取的EVs，已被证实能显著促进囊胚的细胞增殖、减少细胞凋亡，从而提升胚胎发育潜能并增强子宫内膜容受性。胚胎干细胞（ESC）分泌的MVs含有纤连蛋白（FN）和层粘连蛋白α5（LAMa5），作用于滋养层外胚层表面的整合素α5β1，进而激活JNK/FAK 激酶，促进滋养层细胞的迁移和植入 。然而 ESC分泌的细胞外囊泡如何与母体微环境进行细胞通讯，其机制仍有待研究。

二、母胎交互调控信号通路活性介导囊胚激活

囊胚激活过程，除了细胞外囊泡，还涉及多种信号通路活性的精准调节。容受性良好的子宫内膜分泌一系列的信号分子、生长因子、细胞因子等，作用于胚胎，调控MAPK信号通路、经典Wnt信号通路，以及Notch等多种信号通路活性，介导囊胚获得植入能力。子宫内膜分泌的儿茶酚胺雌激素4-OH-E2诱导胚胎细胞合成前列腺素（PGs），刺激环腺苷酸（cAMP）的产生，激活PKA信号通路，从而触发囊胚激活进程。囊胚发育过程中伴随线粒体膜电位增加和ATP5b表达上调，线粒体膜通透性转换孔开放，调节线粒体Ca2+的外流，细胞质内Ca2+通过调节鸟苷交换因子水平诱导RAS的表达，进一步激活MAPK信号通路，促进细胞增殖和代谢活性，介导囊胚激活。来自母体的细胞因子如 CXC趋化因子配体12（CXCL12）、VEGFA等，能够直接与囊胚表面的受体结合，调节胚胎MAPK信号通路活性，促进囊胚获得植入能力。滋养层细胞的双调蛋白与受体EGFR 结合后，会激活 ERK1/2 和 Akt的信号转导途径，并同时上调自身（如MMP-9）的表达。这一过程通过降解基膜或细胞外基质中Ⅳ型胶原，促进滋养层细胞从基膜向外增殖，实现向侵袭性的生长的转化，从而使胚胎获得侵袭力。此外，囊胚内的mTOR和Myc信号通路在囊胚激活过程中活性显著增加，调节内细胞团的增殖分化，增强其侵袭能力。随着囊胚发育，滋养层细胞促动力素1（PROK1）表达逐渐升高。PROK1通过与受体PROKR1结合，激活PI3K/AKT/mTOR和MAPK信号通路，促进滋养层细胞的增殖。

Wnt信号通路在母胎交互中发挥关键作用。在胚胎植入阶段，β-catenin蛋白是触发植入过程的核心因素。当β-catenin /CDX2信号通路激活，诱导子宫内膜分泌白血病抑制因子（LIF），进而提高子宫内膜容受性，参与胚胎—子宫对话。囊胚能够上调子宫内膜腔上皮细胞中的Wnt-β-catenin信号通路活性，特别是胚胎植入区域，子宫内膜上皮细胞内的Wnt7b表达显著增加，对胚胎着床具有促进作用。相反，如果囊胚滋养层细胞中的Wnt-β-catenin信号通路受到抑制，胚胎植入能力则显著降低。囊胚激活过程中，滋养外胚层细胞中的Wnt3a表达上调，导致去磷酸化反应。随后，β-catenin在细胞质积累并转移到细胞核，从而激活Wnt-β-catenin信号通路。β-catenin蛋白还可以直接与Lin28a启动子结合，通过抑制miR-let-7的表达，促进囊胚快速生长和增殖，推动囊胚激活进程。然而，外源性miR-let-7介入时，通过抑制囊胚内c-Myc、 mTORC1和mTORC2信号通路的传导，以及干扰多胺的生物合成，使囊胚处于低增殖和低代谢状态，从而抑制囊胚的激活。

Notch信号途径通过上调MMP-9的表达，促进滋养层细胞的侵袭和获得植入能力。分泌期子宫内膜的Notch配体DLL4表达上调，并与囊胚表面的受体相结合，刺激细胞增殖并赋予其侵袭性。此外，滋养层细胞的DLL4-Notch信号通能够被外源性rDLL4激活，诱导酪氨酸激酶受体EphrinB2的表达，调节EphrinB2/EphB4信号通路活性，从而提高胚胎的侵袭能力。另一方面，内源性溶血磷脂酸（LPA）也在调节滋养层细胞的侵袭能力中发挥作用，并参与母胎界面的蜕膜化以及血管生成过程。LPA3是存在于子宫内膜的腺上皮和腔上皮细胞主要LPA受体，其表达与囊胚激活状态密切相关。LPA-LPA3信号通路通过调节iNOS、COX-2表达，诱导PGE2、NO、IGFBP-1和IL-10等生成增加，进而介导胚胎植入过程。相关研究表明，孕激素（P4）和雌二醇（E2）能够以浓度依赖的方式直接或间接调节LPA-LPA3通路活性，从而促进滋养层细胞获得侵袭能力，并推动母胎界面的血管重塑。

三、母胎交互调控关键蛋白和细胞因子的表达介导囊胚激活

母胎界面的信号分子，如选择素、整合素、LIF和肝素结合性表皮生长因子（HB-EGF）等正确表达，是介导胚胎与子宫顺利对话，诱导囊胚激活，以及囊胚与子宫内膜协同发育的关键。

在胚胎植入过程中，滋养层细胞表面的L-选择素与上皮细胞中寡糖配体发生相互作用，减缓胚胎在子宫内膜表面的“滚动”，有助于囊胚的黏附和侵入。同时，滋养层细胞分泌含有 miR-519d-3p的EVs，被子宫内膜NK细胞和T细胞摄取，从而对母胎免疫进行调节。外源性过表达的miR-519d-3p，通过下调缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达，进而抑制岩藻糖基转移酶 7（FUT7）合成唾液酶酸化的聚四糖（sLex），抑制sLex与选择素的相互作用，进而阻碍胚胎的黏附。囊胚滋养层和容受性子宫内膜均表达膜联蛋白A2（AXNA2），上皮细胞表面的AXNA2受到容受性相关蛋白S100A10调节发生膜易位，与滋养层细胞外表面的AXNA2复合物形成异四聚体，促进胚胎黏附。同时，胚胎表面的整合素αvβ3与子宫内膜细胞中血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）相互作用诱导上皮细胞的增殖和胞饮突的形成，以促进子宫内膜对胚胎的接纳，并调节母胎免疫，促进胚胎植入。滋养层细胞表达的整合素还能通过RGD肽链与内膜细胞配体糖蛋白骨桥蛋白（OPN）结合，进一步介导胚胎黏附。另外，蜕膜细胞分泌OPN调节滋养层细胞MMP-9的表达，从而提高囊胚侵袭力。在囊胚侵袭过程中，滋养层细胞产生的高糖基化HCG（HCG-H）呈现峰值，通过抑制转化生长因子TGF-β受体来减少触发TGF-β的信号转导，抑制细胞凋亡，促进滋养层细胞的侵入。

囊胚表面EGFR与EGF的结合被视为是囊胚激活的一个重要标志。囊胚诱导分泌期子宫内膜上皮细胞表达HB-EGF，并与滋养层细胞表面的ErbB1、ErbB4和硫酸乙酰肝素（HSPG）相互作用，进而促进滋养层细胞获得侵袭能力。在囊胚激活过程中，滋养层细胞发生动态重塑：在壁滋养层细胞中，胎盘特异性蛋白1（Plac1）表达增加，细胞外基质分解酶表达亦增加，而细胞外基质成分如层粘连蛋白表达则降低，这些变化共同促进滋养层细胞的迁移和侵袭能力增强。同时，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达也增加，进一步促进囊胚滋养层细胞和内细胞团中炎症因子S100A9的表达，通过诱导植入部位周围基质细胞中COX2的表达，引起蜕膜反应，从而有助于囊胚更好地植入。

胚胎植入前因子（PIF）在胚胎的发育、子宫内膜容受性以及母胎免疫调节过程中发挥重要作用。PIF合成类似物（sPIF）已被证实能够显著上调子宫内膜蜕膜化标志物胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）mRNA的表达，从而促进蜕膜化过程；sPIF还抑制滋养层的过度侵袭，以维持正常妊娠。同时，转录因子STAT3也参与蜕膜化和滋养层侵袭过程。研究表明，STAT3通过多种途径介导囊胚对子宫内膜的黏附和侵袭，当抑制小鼠子宫内膜上皮细胞和基质细胞STAT3的表达时，即使增加 LIF的表达试图激活STAT3通路，仍未能有效改善移植结局。分泌中期子宫内膜癌蛋白Gankyrin表达显著增加，而抑制其表达则降低STAT3通路活性和MMP2的表达，进而降低胚胎种植率。因此，各类蛋白、细胞因子及生长因子等通过重复杂而精确的相互作用，共同诱导囊胚获得黏附和侵袭能力，以确保胚胎顺利植入。

四、母胎交互改善IVF-ET妊娠结局

在体外囊胚培养过程中，优化胚胎培养基微环境，具有促进囊胚发育、提高胚胎植入率的潜在价值。Nuria的研究显示，在胚胎培养基中添加抗氧化剂槲皮素，能够诱导HIF-1α表达增加，从而抑制细胞凋亡，提升胚胎发育潜能。此外，有研究发现，在小鼠IVF-ET过程中加入抗氧化剂如乙酰左旋肉碱、N-乙酰半胱氨酸和α-硫辛酸等，能够有效降低胚胎氧化应激反应，提高冷冻囊胚的组蛋白乙酰化水平，促进细胞增殖并改善胚胎形态。高浓度的透明质酸（HA）与蜕膜巨噬细胞（dMφs）上的受体CD44结合，能够激活PI3K/Akt-STAT-3/STAT-6信号通路，促进滋养层细胞增殖，参与调节胚胎的黏附和侵入过程；同时，HA还能够诱导dMφs向M2型巨噬细胞转化，维持母胎免疫平衡；多项研究表明，囊胚培养时HA的应用能够提高反复种植失败患者的胚胎着床率和临床妊娠率。但也有研究认为 ，HA并不能提高人类冷冻胚胎移植（FET）的临床妊娠率和活产率。此外，胚胎培养液中囊胚滋养层细胞分泌的MMP-9和基质金属蛋白酶抑制剂 (TIMPs)水平与胚胎质量呈正相关，并可能对于IVF-ET妊娠结局具有潜在预测价值。动物实验表明，在培养基中添加VEGF121和VEGF165，能够显著增加小鼠胚胎细胞数量，促进胚胎发育和激活，提高种植率。通过改善胚胎发育促进囊胚激活，为临床优化IVF-ET妊娠结局提供了新的潜在治疗策略。然而，其对IVF-ET结局的有效性和安全性仍有待研究。

五、结语

综上所述，胚胎植入是一个复杂而精密的过程，良好的母胎交互对于囊胚激活和在植入过程中发挥重要作用。由于伦理问题，关于人类母胎交互以及囊胚激活相关研究具有一定的局限性。滋养胚层干细胞（TSC） 、 幼稚人类多能干细胞（PSCs）等囊胚样细胞、3D-囊胚样类器官等，为探索人类囊胚发育，以及母胎交互对话对囊胚激活的调控机制，提供了更具有科学性、有效性的研究方法。深入阐释囊胚激活的分子机制，对理解反复种植失败的病理机制，探索改善IVF-ET妊娠结局的治疗策略，提供了新的研究视角。

文章来源：李凯茜，赵晓丽，徐佳淇，等.母胎交互调控囊胚激活机制的研究进展[J].生殖医学杂志，2025,34(3):398-404.

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