糖尿病性心脏自主神经病变（DCAN）是糖尿病微血管并发症中的一种自主神经病变，其特点为调节心脏及血管的自主神经纤维受损。此状况会导致交感神经与副交感神经之间的平衡失调，进而引起心率及血流动力学的异常。长期的高血糖状态会诱发心脏交感神经与迷走神经的神经重构，扰乱心脏电生理及复极离散，成为糖尿病相关致死性心律失常发展的关键因素。

临床流行病学研究指出，约有60%的糖尿病患者会并发DCAN，其室性心律失常及心源性猝死的发生率约为非糖尿病患者的五倍，凸显了糖尿病对患者长期预后构成的严重威胁。目前，DCAN的确切病理机制尚未明确，临床管理主要聚焦于症状控制，通常采用β阻滞剂、心肌代谢增强剂、神经营养药物以及强化血糖控制等方法。然而，鉴于心脏自主神经间复杂的协同与拮抗作用，临床单药治疗往往难以有效解决心脏自主神经的重建问题。因此，迫切需要更为有效的治疗策略，以最大限度地提升临床效益并改善预后。

黄芪桂枝五物汤（HGWD），是一剂经典的传统中药方剂。该方剂被用于治疗与DCAN临床表现相似的血瘀症，并在糖尿病神经病变的治疗中展现了明确且精确的疗效。从中医理论出发，DCAN的发病机制可从营卫不和的角度进行阐释，而HGWD具备调和营卫的功效。尽管如此，HGWD在改善DCAN方面的药理作用及其机制尚未完全明确。

近日，一篇名为“Huangqi Guizhi Wuwu Decoction alleviates diabetic cardiovascular autonomic neuropathy via AMPK/TrkA/TRPM7 pathway”的文章全面探讨了HGWD对DCAN的治疗效果。

图1 论文首页

HGWD抑制了STZ诱导的对心律失常和心肌重构的易感性

该研究采用程序性电刺激（PES）和心电图（ECG）评估HGWD对心脏电生理稳定性的影响。结果表明，模型组在PES后易于出现多种心律失常，包括室性早搏和室性心动过速。与对照组相比，模型组室性心律失常的发生率显著升高（P<0.05），表明模型组对心律失常的敏感性增加。相对而言，HGWD在剂量依赖性模式下，能够降低PES后心律失常及室性心律失常的发生率，从而表明HGWD在减少糖尿病性心律失常发生率方面具有潜在的疗效（图2A、B）。

此外，研究还通过组织病理学方法评估了HGWD对糖尿病大鼠心脏的影响。HE染色结果显示，HGWD能够改善心肌纤维化。对照组心肌细胞结构清晰、排列有序、大小正常、形态规则，并且无炎性细胞浸润。相反，模型组心肌细胞大小不一、排列紊乱、结构模糊，并伴有少量炎性细胞浸润。经HGWD治疗后，心肌细胞排列更为有序，细胞体积缩小，形态保持清晰（图2C）。STZ干预导致心肌纤维化标志物表达异常增加。因此，研究采用Masson染色法对心肌纤维化程度进行了定量分析。结果显示，模型组心肌组织中胶原纤维面积显著增加，胶原纤维广泛增殖并呈网状缠绕，不规则地环绕心肌纤维组织。而HGWD组心肌纤维排列整齐，无破裂现象。HGWD以剂量依赖性方式显著减少了心肌组织中胶原纤维的面积（图2D、E）。

图2 HGWD抑制了STZ诱导的对心律失常和心肌重构的易感性

HGWD抑制糖尿病大鼠心脏自主神经重构，促进心脏交感神经修复

研究还对心脏自主神经再生标志物（TH、ChAT和GAP-43）的水平进行了评估，并通过免疫组织化学、RT-qPCR以及western blot技术，确定了HGWD对DCAN的影响。先前的研究指出，TH和ChAT的阳性表达分别反映了心脏交感神经和迷走神经的分布情况，而GAP-43则被用以评估心脏自主神经系统的生长活性。免疫组织化学分析揭示，在心肌组织中，TH、ChAT分布以及GAP-43阳性神经纤维的数量显著增加，特别是在模型组的上颈交感神经节中，GAP-43阳性神经纤维的数量亦显著上升。

与模型组相比，HGWD组中阳性神经纤维的分布面积显著减少，且高剂量组的变化更为显著（图2F–I）。继而，RT-qPCR分析显示，模型组中TH和ChAT的mRNA水平显著升高，而经HGWD治疗后，这些水平以剂量依赖性方式降低（图2J）。此外，蛋白质印迹分析表明，模型组上颈交感神经节组织中TH和ChAT的水平升高，经HGWD治疗后有所缓解（图2K、L）。这些结果表明，HGWD能够以剂量依赖性方式抑制自主神经的重塑，并促进糖尿病患者心脏交感神经的修复。

网络药理学预测了HGWD治疗DCAN的机制

依据TCMSP数据库及UPLC-MS分析，研究确定了HGWD的75种活性成分。通过分析，共识别出与HGWD成分相关的1728个靶点以及1906个可能的DCAN靶点。进一步筛选后，确定了276个靶点作为治疗DCAN的潜在治疗靶点（图3A）。利用Cytoscape 3.6.0软件，识别出60个核心靶点，其度数均不低于10（图3B）。对这60个核心治疗靶点进行了GO和KEGG富集分析。GO富集分析显示，HGWD对DCAN的分子功能主要涉及蛋白激酶结合和蛋白激酶活性。在生物过程中，与细胞对细胞因子刺激的反应和激素反应相关。在细胞组分方面，与膜筏和转录调节复合体等有关（图3C-D）。此外，KEGG分析揭示，HGWD治疗DCAN可能与AMPK信号通路相关（图3E）。

图3 网络药理学预测了HGWD和DCAN可能存在的化合物-靶标相互作用

HGWD通过调节AMPK/TrkA通路抑制糖尿病心脏自主神经病变

进一步的研究揭示，在糖尿病模型中，AMPK和TrkA的磷酸化水平呈现下降趋势，而HGWD能够逆转这一变化（图4A、4B）。基于前述分子对接和SPR实验结果，研究旨在确定HGWD是否通过改善DCAN上调AMPK/TrkA信号通路来发挥其作用。为此，研究者通过使用AMPK抑制剂来消除HGWD在促进AMPK磷酸化方面的作用，并采用AMPK激动剂来模拟HGWD在促进AMPK磷酸化上的影响。结果表明，AMPK被激活后，糖尿病性心律失常的易感性降低，PES后诱发室性心律失常的可能性减小。相反，AMPK表达受到抑制后，心律失常的易感性增加。与仅使用AMPK抑制剂的组别相比，同时使用HGWD和AMPK抑制剂的组别显示出较低的心律失常易感性，这表明HGWD通过激活AMPK来抑制糖尿病患者心律失常的易感性（图4C、4D）。

免疫组化分析显示，AMPK激活后，心肌组织中TH和ChAT阳性神经纤维的分布区域减少，而AMPK抑制则导致相关阳性神经纤维的分布区域增加，与模型组相比更为显著。此外，与仅使用AMPK抑制剂的组别相比，同时使用HGWD和AMPK抑制剂的组别中所有阳性神经纤维的分布区域均有所减少（图4E、4F）。Western blot分析结果显示，HGWD组和AMPK激动剂组的AMPK和TrkA磷酸化水平以及NGF表达水平升高，而TH和ChAT表达水平降低。相反，AMPK抑制剂的干预则导致了相反的效果。与仅使用AMPK抑制剂的组别相比，经过HGWD处理后，AMPK和TrkA磷酸化水平以及NGF表达水平显著升高，TH和ChAT表达水平显著降低（图4G、4H）。这些结果证实了HGWD通过激活AMPK/TrkA通路对DCAN发挥治疗作用的假设的可行性。

图4 HGWD通过调节AMPK/TrkA通路抑制糖尿病心脏自主神经病变

结论

总之，HGWD能够抑制心脏自主神经系统的重塑过程，减少心室心律失常的易感性，并通过调节AMPK/TrkA/TRPM7信号通路对DCAN产生改善作用，为在慢性疾病治疗中应用传统中药方剂HGWD提供了理论基础。

参考文献：

Zhang M, Sun X, Gao X, Shen Z, Mao C, Gong J, Wang X. Huangqi Guizhi Wuwu Decoction alleviates diabetic cardiovascular autonomic neuropathy via AMPK/TrkA/TRPM7 pathway. J Ethnopharmacol. 2025 Mar 17;346:119644. doi: 10.1016/j.jep.2025.119644

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