阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+B）改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局，但其在肝功能受损患者中的疗效和安全性仍存在争议。近日，发表于Clinical Gastroenterology and Hepatology的一项研究评估了基线肝功能及治疗期间肝功能失代偿对临床结局的预后影响。

01 研究方法

在这项多中心研究中，研究者纳入了247例接受A+B治疗的晚期或不可切除HCC患者，分析其生存、肿瘤进展和肝功能失代偿的数据，并引入“至失代偿时间”（TTD）作为新的安全性终点。

02 研究结果

1）队列特征

本研究共纳入247例接受A+B治疗的晚期HCC患者。大多数患者为多发病灶（61.94%），51.83%合并大血管侵犯，且多数患者既往接受过手术或局部治疗。

2）生存结局

研究人群的中位总生存期（OS）为18.30个月（95% CI 14.80–28.50），至疾病进展时间（TTP）为13.07个月（95% CI 10.83–20.10），无进展生存期（PFS）为9.83个月（95% CI 7.30–12.87）。

3）肝功能对预后的影响

➤ Child Pugh分级：Child Pugh A级患者的中位OS显著优于Child Pugh B级患者（20.20个月 vs 9.83个月，p=0.0008），但两组TTP和安全性无显著差异。非肝硬化患者与Child Pugh A级患者的OS无显著差异（18.7个月 vs 20.20个月，p=0.36）。

➤ ALBI评分：ALBI 1级患者的中位OS（30.77个月）显著优于ALBI 2级（14.77个月，p=0.0002）和ALBI 3级（7.67个月，p<0.0001）。Child Pugh A/B级中ALBI 2级患者的生存率相似（p=0.41）。ALBI评分2级患者的TTD在Child Pugh A级与B级间无显著差异（19.90个月 vs 11.67个月，p=0.34）

4）治疗期间肝功能失代偿

➤ 发生率：25.51%的患者（63例）出现肝功能失代偿，Child Pugh B级患者发生率显著高于A级（51.16% vs 27.89%，p=0.004）。

➤ 临床表现：最常见的失代偿表现为腹水（84.12%）、黄疸（46.03%）和肝性脑病（38.09%）。Child Pugh B级患者的腹水（65.11% vs 29.93%）、黄疸（25.58% vs 12.24%）和肝性脑病（32.55% vs 14.28%）发生率均显著更高（p<0.05）。

➤ 治疗恢复与生存：41.27%的患者失代偿后继续治疗，其OS与未失代偿患者相当（20.87个月 vs 20.20个月，p=0.77），且显著优于停药者（8.07个月，p=0.02）。

5）预后因素分析

➤ 死亡风险：ALBI 2-3级（HR 1.62，p=0.01）、肿瘤进展（HR 2.18，p<0.0001）、ECOG-PS 1-2分（HR 1.71，p=0.0007）及失代偿后停药（HR 2.86，p<0.0001）为独立危险因素。

➤ 肿瘤进展风险：AFP>400 ng/mL（HR 1.98，p=0.0002）、≥3级治疗相关不良事件（trAEs，HR 1.46，p=0.04）及失代偿后停药（HR 3.21，p<0.0001）为主要预测因子。

➤ 失代偿风险：ALBI 2-3级（HR 2.55，p=0.009）、门脉高压（HR 2.73，p=0.001）及≥3级trAEs（HR 1.79，p=0.02）为独立预测因素。

03 研究结论

A+B对Child Pugh A级和B级患者均有效。失代偿后继续用药的可能性凸显了肝脏肿瘤综合管理的重要性。

思考 

本研究在真实队列中进一步证实了A+B治疗HCC的疗效，同时也拓展了这种联合疗法在轻至中度肝功能受损患者中的应用可行性。

本研究结果表明，因肝功能失代偿导致的治疗中断或停止对治疗结果有不利影响。这一点对于Child Pugh B级患者尤为重要，因为这类患者通常被排除在临床试验之外，使得针对这一亚组患者的循证医学建议十分有限。已有一些数据显示了A+B在Child Pugh B级患者中的可行性，并取得了不错的效果。本研究结果与之一致，表明Child Pugh B级患者的OS比Child Pugh A级患者更差（9.8个月 vs 20.2个月），尽管二者的TTP和安全性相似。

需要注意的是，尽管在这些患者中，肝衰竭是治疗中断的主要原因，但肿瘤进展依旧是导致死亡的首要因素。此外，研究并未观察到Child Pugh B级患者的静脉曲张出血率高于Child Pugh A级患者。在该研究中，Child Pugh B级组中约70%的患者肝功能要么保持稳定，要么有所改善，恢复到Child Pugh A级，这可能得益于肿瘤负荷的减轻。总体而言，研究数据表明，A+B在轻至中度肝功能不全的患者中耐受性良好，并且可对肿瘤相关预后产生积极影响。

另外，本研究首次将肝功能失代偿作为HCC系统治疗的特定结局进行报告，并引入TTD这一概念，挑战了将失代偿仅仅视为不良事件或治疗失败标志，且必然与疾病进展相关的传统观念。

尽管本研究中Child Pugh B级患者数量较少，无法对失代偿的相关因素进行详细的亚组分析，但ALBI评分可能有助于优化患者分层。事实上，ALBI评分与Child Pugh评分一样，能够独立预测失代偿，并识别出失代偿高风险的患者（ALBI 3级）。相比之下，ALBI评分为2的患者处于中等风险，需要进行严格的随访。这一发现尤为重要，因为无论ALBI 2级患者被归类为Child Pugh A级还是B级，其失代偿时间都相似。这些数据强调了ALBI评分在优化A+B治疗患者分层方面的潜在重要性。

最后，在评估预后因素时，死亡率主要受较高的ALBI评分影响，这进一步证实了其较强的预后意义，同时还有肿瘤进展、较差的体能状态以及失代偿后永久停止治疗等因素。

总之，这项真实世界研究证实，A+B方案对于伴有轻至中度肝功能障碍的不可切除HCC患者安全有效。鉴于HCC仍然是最致命的癌症之一，5年生存率极低，将免疫治疗的适用范围扩大到那些通常被排除在随机临床试验之外的患者，代表了个性化医疗的重大进展。此外，在肝失代偿后继续治疗仍可能取得良好的生存结局，这凸显了对潜在肝脏疾病进行妥善管理的重要性。

原文链接：

https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565（25）00148-X/fulltext

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