常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种遗传性肾脏疾病，以囊肿增殖和肾功能进行性恶化为特征。托伐普坦（tolvaptan）作为血管加压素V2受体拮抗剂，可通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK）通路延缓囊肿生长，被批准用于快速进展型ADPKD的治疗。然而，临床试验中观察到托伐普坦可能引发药物性肝损伤（DILI），表现为肝酶升高甚至急性肝衰竭。美国食品药品监督管理局（FDA）要求实施风险评估与缓解策略（REMS），强制实施严格的肝功能监测计划以确保用药安全。本研究基于美国REMS项目5年随访数据，旨在评估托伐普坦在真实世界中的长期肝脏安全性，比较其与临床试验的DILI发生率差异，并验证现行月度监测方案的有效性。

本研究为回顾性队列分析，数据来源于2018年5月至2023年2月期间美国REMS数据库及大冢全球药物警戒（GPV）数据库，纳入所有首次使用托伐普坦治疗的ADPKD患者（排除临床试验受试者）。通过标准化流程识别符合“可能严重DILI”定义的病例，具体标准包括：（1）急性肝衰竭、肝坏死等终末期肝病诊断；（2）满足特定MedDRA术语且导致肝移植或危及生命；（3）肝酶升高（ALT/AST≥3倍正常上限且总胆红素≥2倍正常上限或INR>1.5）。采用Cox比例风险模型比较REMS与临床试验（TEMPO 3:4、REPRISE等）的DILI发生率差异，计算发生率比值（IRR）及95%置信区间。所有分析均基于患者基线特征、用药时长及合并症数据进行校正。

研究结果

患者特征与暴露时长：共纳入10,879例患者，其中45%用药超过12个月，35%超过18个月。平均年龄45.5岁，女性占比51.6%，78%年龄≤55岁。多数患者为白种人（75.7%），酒精摄入以当前饮酒者为主（53.9%）。托伐普坦平均日剂量为60 mg，长期用药者剂量略高。

DILI发生率：82例（0.8%）患者符合“可能严重DILI”标准，其中9例（11%）符合Hy’s法则（ALT/AST≥3倍ULN伴总胆红素≥2倍ULN）。5年内DILI发生率为0.52例/100患者年，显著低于临床试验的1.57例/100患者年（IRR=0.329，P<0.001）。肝损伤多发生于治疗前12个月（图2），82例中78例（95%）在用药365天内出现首次异常。

临床结局与转归：40例（48.8%）事件被初步判定为“严重且可能致命”，但仅4例经GPV团队确认，均与托伐普坦停药后完全恢复。无治疗相关死亡或肝移植病例。82例中32%康复，16%未恢复，1例死于脓毒性休克（与肝损伤无关）。住院患者11例，肝移植3例，但均与药物无关。

与临床试验的对比：REMS中DILI发生率较临床试验低67%（IRR=0.329），主要归因于监测频率提高（月度监测vs.试验中的长间隔）。尽管REMS患者平均暴露时间较短（18个月 vs. 试验的3.5年），但风险趋势一致，提示早期监测可有效降低远期风险。

托伐普坦治疗常染色体显性多囊肾病的长期肝脏安全性研究设计及主要研究结果

本研究通过5年大规模真实世界数据验证了托伐普坦在ADPKD患者中的肝脏安全性。尽管0.8%的DILI发生率高于一般人群，但严格遵循月度监测计划可显著降低严重肝损伤风险，且未出现新增致死或移植病例。研究结果支持现行REMS指南的有效性，但仍需关注长期用药（>18个月）患者的潜在风险。局限性包括数据截止时间、依赖自我报告及部分病例信息缺失，未来需持续监测并完善风险评估体系。

原始出处：

Lohrmann E, Jaeger T, Enekebe K, Zhang Z, Wilt T, Riggen M, Stemhagen A, Nair I, Nunna S, Fernandes AW, Gandhi H, Sergeyeva O, George V. Five years of post-marketing liver safety data from the tolvaptan Risk Evaluation and Mitigation Strategy. Clin Kidney J. 2025 Feb 25;18(3):sfaf062. doi: 10.1093/ckj/sfaf062. PMID: 40130227; PMCID: PMC11932340.

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