如何防止癌细胞转移还有待探索

尽管原发性癌症治疗取得了进展，但由于弥漫性微转移的最终生长，许多早期癌症患者在数月至数年后发生转移性复发。转移是指癌细胞从原发肿瘤向远处器官的扩散，是全球90%的癌症死亡的原因。转移性癌细胞特别容易受到免疫攻击，因为它们最初丧失了在已形成的肿瘤中发现的免疫抑制微环境。在治疗上利用这种免疫脆弱性，有望防止复发的早期癌症患者的转移风险。

阿司匹林解除TXA2对T细胞的限制作用

在这项研究中，剑桥大学Rahul Roychoudhuri课题组发现环氧化酶1 (COX-1)抑制剂，包括阿司匹林，通过释放受血小板源性血栓素A2 (TXA2)抑制的T细胞，增强对癌症转移的免疫力。TXA2作用于T细胞，触发依赖于鸟嘌呤交换因子ARHGEF1的免疫抑制途径，抑制T细胞受体驱动的激酶信号传导、增殖和效应功能。在小鼠中，T细胞特异性条件缺失ARHGEF1会增加转移部位T细胞的激活，引发肺和肝转移的免疫介导排斥反应。因此，使用阿司匹林、选择性COX-1抑制剂或血小板特异性删除COX-1能够增强体内T细胞固有的ARHGEF1表达和TXA2信号传导并降低转移率。这些发现揭示了一种新的免疫抑制途径，限制了T细胞对癌症转移的免疫，为阿司匹林的抗转移活性提供了机制见解，并为更有效的抗转移免疫疗法铺平了道路。相关工作以“Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity”为题发表在Nature。

【文章要点】

一、ARHGEF1抑制T细胞免疫转移

作者在之前的大规模体内遗传筛选中，鉴定到ARHGEF1基因敲除可以降低小鼠体内肺转移的发生。在小鼠模型中，ARHGEF1缺失可以降低多种肿瘤细胞(B16黑色素瘤、LL/2肺癌、B16肝转移)在体内形成转移灶的能力，但对原发肿瘤生长无显著影响。通过骨髓移植实验证实，ARHGEF1在造血细胞中的缺失足以导致上述抗转移表型。进一步分析发现，ARHGEF1缺失小鼠肺部转移灶中免疫相关基因(Ccl4、Nkg7、Gzma、Gzmb等)的表达上调，提示ARHGEF1可能在造血细胞中发挥免疫抑制作用。作者使用条件性基因敲除小鼠系统发现，ARHGEF1在T细胞中的缺失，而非NK细胞或巨噬细胞，足以重现全身ARHGEF1缺失导致的抗转移表型。综上所述，这部分研究发现ARHGEF1在T细胞中发挥免疫抑制作用，从而促进肿瘤的转移。进一步阐明ARHGEF1在T细胞功能调控的分子机制，可能为肿瘤免疫治疗提供新的靶点。

图1 ARHGEF1抑制T细胞免疫转移

二、ARHGEF1的缺失促进CD8+ T细胞增强细胞因子多功能性

与野生型小鼠相比，ARHGEF1缺失小鼠的肺部转移灶浸润T细胞中，能产生更多的多功能性细胞(同时分泌IFN-γ、IL-2和TNF)。高维流式细胞术分析发现，在肺部转移灶中，ARHGEF1缺失小鼠T细胞中，终末衰竭和前体衰竭亚群的频率均有所降低。对肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的分析显示，ARHGEF1缺失可提高其细胞因子分泌功能，并降低衰竭表型的表达。转移瘤生长的动力学分析发现，ARHGEF1缺失主要影响转移瘤在晚期(11天和17天)的生长，而不影响早期(1天和7天)的转移和生长。进一步实验证明，ARHGEF1在T细胞中的功能并非仅限于肿瘤特异性反应，在细菌感染模型中，ARHGEF1缺失也可增强中央记忆型CD8+ T细胞的分化。综上所述，ARHGEF1在T细胞中发挥免疫抑制作用，通过抑制效应T细胞功能，导致T细胞衰竭，从而促进肿瘤转移的发生。

图2 ARHGEF1的缺失促进CD8+ T细胞增强细胞因子多功能性

三、TXA2通过ARHGEF1抑制T细胞的活化和增殖

作者通过生物信息学分析，从Gα12/13偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)中，筛选出18个在静息和活化CD8+ T细胞中有显著表达的受体。对这些GPCR的配体进行体外T细胞激活实验筛选，作者发现其中TXA2受体(也称TP)的配体TXA2模拟物U46619，可以抑制T细胞活化，且这一效应高度依赖于ARHGEF1。通过纯化CD8+ T细胞的进一步实验确认，TXA2模拟物U46619能显著抑制野生型T细胞的活化和增殖，而对ARHGEF1缺失的T细胞几乎无影响。进一步实验证明，TXA2的抑制效应需要其受体TP，因为使用TP的特异性抑制剂或遗传方式敲除TP都可以逆转该效应。值得注意的是，TXA2模拟物在纯化的CD8+ T细胞中就能发挥抑制作用，不依赖于与其他细胞类型的相互作用。综上所述，这部分研究明确了ARHGEF1在T细胞中的免疫抑制作用依赖于TXA2-TP信号通路，即ARHGEF1作为TXA2信号下游的关键通路分子，抑制T细胞的活化和增殖。

图3 TXA2通过ARHGEF1抑制T细胞的活化和增殖

四、阿司匹林通过释放受TXA2抑制的T细胞，从而促进抗转移免疫

在小鼠体内，补充TXA2模拟物U46619能增加肺转移的发生，而服用阿司匹林则能降低TXA2代谢物在血清中的含量。阿司匹林的抗转移作用依赖于免疫系统，在T细胞特异性缺失ARHGEF1的小鼠中，阿司匹林不能抑制转移的发生。阿司匹林处理使野生型小鼠肺部转移灶中的T细胞激活状态提高到ARHGEF1缺失小鼠的水平，而补充TXA2模拟物可逆转阿司匹林的抑制效应，但在ARHGEF1缺失小鼠中无影响。骨髓移植实验证实，阿司匹林的抗转移作用需要其在造血细胞中的受体TP(TXA2受体)表达。选择性COX-1抑制剂能复制阿司匹林的抑制转移作用，并降低TXA2代谢物在血清中的含量，而COX-2抑制剂没有这种效果。小鼠实验和体外实验均表明，血小板通过COX-1依赖性产生的TXA2，可以抑制T细胞的活化，ARHGEF1在这一过程中起关键作用。综上所述，这部分研究揭示了阿司匹林通过抑制血小板COX-1依赖性TXA2产生，从而解除其在ARHGEF1信号通路下对T细胞的抑制，从而发挥抗肿瘤转移的作用。

图4 阿司匹林通过释放受TXA2抑制的T细胞，从而促进抗转移免疫

【结论与展望】

总之，在这项研究中，作者发现血小板TXA2通过激活依赖于鸟嘌呤交换因子ARHGEF1的T细胞内在免疫抑制途径来抑制对癌症转移的免疫。因此，使用阿司匹林、选择性COX-1抑制剂或血小板特异性删除COX-1来限制TXA2，以一种依赖于T细胞内在ARHGEF1表达和体内TXA2信号传导的方式降低了癌症转移率。这些发现揭示了一种新的免疫抑制途径，限制了T细胞对癌症转移的免疫，为阿司匹林的抗转移活性提供了机制基础，并为开发更有效的抗转移免疫疗法铺平了道路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08626-7

Tags： 中国青年学者一作兼通讯，最新Nature，阿司匹林，通过增强T细胞免疫来防止癌细胞转移！