摘要:脑血流自动调节(CA)是指脑血管在二氧化碳浓度､平均动脉血压或脑灌注压等因素发生变化时,能够维持脑血流动力学稳定的一种自我调节能力｡急性缺血性卒中具有较高的发病率､致残率､病死率,既往研究表明,急性缺血性卒中患者的CA在发病后存在不同程度的受损,但其具体机制尚未完全明确｡该文综述了CA的生理机制､监测方法及其在急性缺血性卒中中的应用进展,以期为相关研究和临床诊疗提供参考｡

脑血流自动调节(cerebral autoregulation,CA)是指脑血管自身具备的一种在二氧化碳浓度､平均动脉血压(mean arterial pressure,MAP)或脑灌注压等发生改变时保持脑血流动力学(脑血流量)稳定性的能力｡急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)后,患者CA能力受到破坏导致的颅内血流动力学改变,可影响患者脑梗死体积､出血转化及神经功能预后｡因此,个体化的脑血流监测与评价成为对AIS患者进行针对性治疗的研究重点｡多种脑血流动力学检测方法的出现使床旁无创评估CA成为可能｡经颅多普勒超声(TCD)是一种操作便捷､可重复性高的检测手段,可进行一段时间内的血流动力学连续测量和数据趋势分析｡笔者就CA的生理机制､基于TCD的监测方法及其在AIS患者中的应用进展进行综述｡

1 CA生理机制

CA的概念最早由Lassen于1959年提出,指动脉血压波动范围为60~150 mmHg时,脑血流保持相对稳定的能力｡CA的调控机制复杂,目前尚未达成一致的结论,主要的4种学说为肌源性､神经源性､内皮源性和代谢反应性学说｡

肌源性学说最早由Bayliss等提出,认为当血管内的透壁压力上升时,对压力敏感的钙通道会被激活,导致平滑肌细胞内钙离子浓度增加,从而引起平滑肌收缩,进而导致脑血流量减少;当透壁压力降低时,血管发生扩张,脑血流量也会随之增加｡

神经源性学说主要包括以下2个方面:首先,脑血管周围分布的自主神经系统(包括交感神经和副交感神经)在维持脑血流量的稳定性方面发挥重要作用;其次,脑神经-血管耦联机制可通过神经元的电活动及其分泌的血管活性神经递质来调控CA｡

内皮源性学说认为,完整的脑血管内皮细胞结构和功能是正常CA功能的基础｡血管内皮细胞通过旁分泌的方式释放血管扩张剂(如一氧化氮)和血管收缩剂(如血栓素A2､内皮素1),以维持血管的正常张力｡

代谢反应性学说认为,当脑血流量瞬时降低时,局部氧气含量减少及二氧化碳等代谢产物的增加可引起脑血管舒张,脑血流阻力降低｡有研究表明,二氧化碳分压每增加1 mmHg,脑血流量增加3%~6%;而二氧化碳分压每减少1 mmHg,则脑血流量减少1%~3%｡

2 CA监测方法

CA的早期研究主要依靠示踪技术,如应用氙-133和一氧化二氮作为示踪剂,该方法存在许多局限性,包括耗时长､需使用血管活性药物控制血压,且存在有创性和延迟性,使其在缺血性卒中急性期患者中的监测受限｡随着科学技术的发展,一些新的监测方法被引入,例如TCD､连续指端动态血压监测､颅内探头测得脑组织氧合并计算氧反应指数､近红外光谱设备监测局部脑氧饱和度并计算动态脑血氧指数,以及颅内探针监测颅内压并计算压力反应指数等｡

TCD具有高时间分辨率的特点,可为临床医师提供大血管中的脑血流速度(cerebral blood flow velocity,CBFV),从而可较为准确地评估真实的脑血流量,且其具有安全､无创､操作便捷和可重复性等优势,成为临床上评估CA的常用工具｡既往研究多采用TCD评估某一时间点的CBFV､搏动指数､阻力指数等参数以间接反应CA,而基于TCD对CA的监测则可评估一段时间内脑血流的动态､瞬时变化情况,并评估脑血流储备及脑组织顺应性[颅腔内容纳不同状态下的内容物(主要包括脑脊液､脑组织和血容量)的能力,是颅内压的决定因素]｡使用TCD监测CA时,通常采用的方法包括:(1)通过指端连续血压设备获取无创连续动脉血压,或在重症监护环境中通过桡动脉内导管获取有创动脉血压;(2)使用TCD测量大脑中动脉的CBFV;(3)采用红外二氧化碳描记术或质谱仪记录呼气末二氧化碳｡将所采集数据通过软件分析从而量化CA,得到可直接评估CA的参数,如短暂充血反应系数(transient hyperemic response ratio,THRR)､脑血管反应性(cerebral vasoreactivity,CVR)､自动调节指数(autoregulation index,ARI)､平均血流指数(mean flow index,Mx)､传递函数分析(transfer function analysis,TFA)等｡

3 基于TCD的CA参数

CA分为静态调节和动态调节两部分,静态CA是血压变化后的数分钟至数小时内脑血管系统的反应｡动态CA(dynamic CA,dCA)是血压变化的数秒内脑血管系统的反应｡与dCA的评估相比,静态CA评估存在一些局限性,例如有创､操作复杂,并且未能充分考虑动脉血压的自发动态变化,因此,dCA监测在临床中应用更为广泛｡

3.1 THRR

THRR是借助短暂充血反应试验即颈动脉压迫试验进行监测后计算得出的CA参数,THRR=充血状态下(压迫颈动脉后)的血流速度/基线血流速度,于1991年由Giller首次提出｡THRR≥1.09提示CA正常;THRR<1.09提示存在CA受损｡

3.2 CVR

CVR是通过TCD结合呼气末二氧化碳评估CA能力的参数,其计算公式为:CVR=(峰值CBFV-基线CBFV)/基线CBFV;二氧化碳分压是影响CVR的关键因素,当二氧化碳分压水平升高时,脑血管舒张,导致CBFV增快;而当二氧化碳分压水平降低时,脑血管则会收缩,从而使CBFV减慢｡

3.3 ARI

ARI模型在1995年由Tiecks等首次提出,通过快速收缩大腿上的血压袖带诱导CBFV的快速反应变化,并确定CBFV对预定建模响应的最佳拟合响应来量化CA,由此产生的逐步回归模型称为ARI,分为0~9级共10个等级,0级表示脑血流会随着血压的变化而改变,dCA完全丧失;9级表示即使血压发生阶跃变化,脑血流量也会迅速恢复至基线水平,具有完好的dCA功能,ARI<4级时表示存在CA受损｡

3.4 Mx

Mx这一概念在1996年由Czosnyka等第一次提出,描述MAP/脑灌注压与大脑中动脉平均血流速度之间的相关系数｡Mx的计算方法:以每10s为一个时间单位,计算该时间单位内脑灌注压与CBFV的平均值,然后以5min为一个周期,将所得的30个连续性样本进行相关性分析,得到的相关系数即为Mx,其为连续指数,范围为-1~1,与CA呈反比关系,Mx>0.3提示CA受损｡

3.5 TFA

TFA通过记录连续动脉血压和脑血流的自发波动,获取关于dCA的相关参数,由于这一方法简单易行且不需要受试者配合,因此在临床中被广泛应用于AIS患者dCA的监测｡根据国际脑血管研究网络(cerebrovascular research network, CARNet)的推荐,可采用TFA量化dCA,参数包括极低频(0.02~0.07Hz)､低频(0.07~0.20Hz)和高频(0.20~0.50Hz)下的增益､相位和相关函数｡其中相位反映CBFV相对于动脉血压变化的时间差,数值越大,表示调节能力越强,当趋近于0°时,表示脑血流的调节能力几乎消失;健康人通常≥40°;增益反映CBFV相对于动脉血压的幅度变化,较低的增益提示CBFV受血压波动影响较小,调节能力较好,高增益则提示调节能力较差;相关函数反映动脉血压和CBFV之间的相关性,数值接近1表示二者相关性好,而接近0则表明二者无相关性,主要用来判断所采集连续动脉血压､脑血流､呼气末二氧化碳数据是否适合进行TFA分析｡

4 CA在AIS患者中的动态变化

CA在不同的缺血性卒中亚型间表现出不同的受损特征｡根据急性卒中Org 10172治疗试验分型,AIS主要分为5种类型:大动脉粥样硬化(large artery atherosclerosis,LAA)型､小动脉闭塞型､心源性栓塞型､其他明确病因型以及不明原因型｡Immink等研究纳入20例AIS患者(LAA型､小动脉闭塞型各10例)和10名年龄､性别匹配的健康受试者,采用TFA评估dCA,结果显示,与健康受试者相比,LAA型AIS患者仅有梗死侧的CA受损[相位<40°;平均相位:(26±6)°比(56±5)°,P<0.05],而梗死对侧的CA正常[平均相位:(61±6)°比(59±5)°, P>0.05];而与健康受试者比较,小动脉闭塞型AIS患者的双侧CA均受损[梗死侧平均相位:(32±6)°比(56±5)°,P<0.05;梗死对侧平均相位:(33±5)°比(59±5)°, P<0.05]｡Ma等对不明原因型AIS组(77例)与无脑血管狭窄的健康对照组(50名)进行TFA分析,结果显示,与健康对照组(评估双侧相位后取平均值)相比,不明原因型AIS患者在低频时梗死侧､梗死对侧中位相位均降低[28.42(16.04, 35.55)°､25.19(14.77,36.84)°比40.45(32.03, 50.07)°;均P<0.01],在低频[1.18(0.86,1.40)､1.16(0.96,1.57)比0.98(0.81,1.17);均P<0.01]及极低频[0.74(0.57,0.98)､0.77(0.56,0.99)比0.53(0.40,0.70);均P<0.01]的增益均增高,提示不明原因型AIS患者的梗死侧､梗死对侧CA均受损｡

CA在AIS不同时间点也具有差异性｡Salinet等对AIS患者(15例)在发病后72h､2周及1､3个月均评估CBFV､ARI,结果显示,与经年龄､性别匹配的健康对照组(22例)优势半球相比,仅脑梗死后72h内梗死半球的CBFV降低[(50.7±5.6)cm/s比(45.4±6.9)cm/s, P=0.02],脑梗死后2周时ARI降至最低,但在卒中后3个月时梗死侧ARI与健康对照组优势侧比较差异无统计学意义(5.6±1.0比5.7±0.9,P>0.05)｡Petersen等纳入LAA型AIS患者(28例)和健康受试者(29名),分别在发病后第0~2天､第3~6天和≥7d采用TFA量化相位进行CA评估,结果显示,与健康受试者比较,LAA型AIS患者在发病后的7d内,梗死侧的CA受损[相位<40°;发病后平均(1.3±0.5)d相位:(29.6±10.5)°比(47.9±16.8)°, P<0.01;发病后平均(4.1±1.0)d相位:(23.2±19.1)°比(47.9±16.8)°,P<0.01],从第2周开始,LAA型AIS患者相位与健康受试者比较差异无统计学意义[发病后平均(9.75±2.20)d相位:(53.2±28.2)°比(47.9±16.8)°,P=0.31],提示在发病后的第1周,AIS患者梗死侧的dCA受损,在发病后第2周可恢复正常｡Guo等纳入单侧大脑中动脉供血区AIS患者(46例)及性别､年龄匹配的健康对照者(20名),在AIS患者发病6个月后采用TFA评估CA,结果显示,与健康对照组相比,AIS患者的双侧相位均降低[梗死侧:(37.62±18.83)°比(63.52±21.75)°,P<0.01;梗死对侧:(36.21±20.02)°比(66.40±21.17)°,P< 0.01],提示发病后6个月AIS患者CA受损仍存在｡

上述研究表明,CA在不同卒中亚型及发病后不同时间点表现出不同的特点,一般表现为卒中急性期､亚急性期受损,随后逐渐恢复至正常水平,但也有研究认为AIS对CA损伤的影响可能持续存在｡未来研究可加强对AIS患者CA的长期监测结果的分析｡

颈动脉狭窄(carotid artery stenosis, CAS)是引起AIS的重要原因之一,对于无症状的CAS患者,通过TCD监测微栓子,有助于尽早识别卒中高风险人群并进行预防｡一项研究纳入30例单侧症状性CAS患者和32名年龄和性别匹配的无CAS及其他神经系统疾病的健康对照者,入组后采用TCD评估两组大脑中动脉的M1段搏动指数及CVR以评估CA,结果显示,与健康对照组相比,发病3个月内CAS患者的症状侧搏动指数增高(1.25比0.97,P=0.01)､CVR降低(28.98%比32.37%,P=0.05),提示CAS患者CA受损｡另一项研究招募了5名无CAS及其他主要疾病的健康对照者和46例CAS(狭窄率>70%)患者,其中包括15例(32%)症状性CAS和31例(67%)无症状性CAS,发病后6个月采用THRR评估CA,结果显示,在压迫颈总动脉时,有症状和无症状CAS患者THRR较健康对照组均降低,但有症状组和无症状组之间差异无统计学意义(均P>0.05),提示症状性与无症状性CAS患者的CA均受损且受损程度可能不存在差异｡

5 CA对AIS患者预后的预测作用

AIS患者治疗的关键是尽早实现血管再通､恢复缺血区域血流供应,主要治疗方式包括静脉溶栓和血管内介入治疗｡既往对AIS患者预后的评估多依靠Alberta卒中项目早期CT评分､CT､临床实验室检查指标等,但随着床旁监测CA成为可能,基于CA参数的预后预测方法为临床医师提供了新的参考｡Guo等纳入AIS后接受静脉溶栓的患者202例,于卒中后1~3､7~10d分别采用TFA量化相位､增益进行CA评估,并采用改良Rankin量表(mRS)于发病后90d评估患者的临床预后,预后良好定义为mRS评分≤2分,结果显示,发病后1~3d预后良好组(133例)梗死侧[36.62(24.73,53.18)°比24.19 (12.74,37.60)°,P<0.01]及梗死对侧[37.76(27.37,56.43)°比22.24(11.04, 40.71)°,P<0.01]相位均高于预后不良组(69例);发病后7~10d预后良好组梗死侧[36.98(22.97,52.04)°比29.69(13.09, 44.15)°,P=0.006]及梗死对侧[37.92(22.35,52.32)°比28.46(15.22, 43.54)°,P=0.015]相位亦均高于预后不良组,在调整年龄､性别､高血压病和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分后,结果显示,发病后1~3d梗死侧(校正OR=0.960,95% CI:0.840~0.981,P< 0.01)､梗死对侧(校正OR=0.967,95% CI:0.948~0.988,P=0.002)及发病后7~10d梗死侧(校正OR=0.981,95% CI:0.964~0.999,P=0.037)相位降低是AIS行静脉溶栓患者预后不良的独立预测因子｡Nogueira等纳入了38例AIS后接受静脉溶栓患者,采用ARI描述CA,将静脉溶栓后24~48hNIHSS评分较基线降低≥4分定义为治疗有效,结果显示,与治疗有效者(24例)相比,治疗无效者(14例)溶栓期间ARI值更低(梗死侧:3.6比5.0,P<0.05;梗死对侧:4.4比5.4,P<0.05),并且更有可能在溶栓治疗期间出现CA受损[ARI<4;62%(16/26)比32%(13/41),P=0.02]｡另一项研究纳入55例AIS患者和32名年龄､性别匹配的健康者,根据入院时NIHSS评分定义卒中严重程度:≤4分为轻度,5~15分为中度,≥16分为重度,于发病后48h内监测患者的ARI,结果显示,与健康对照组比较,AIS患者梗死侧ARI降低与卒中严重程度增加相关(r=-0.845,P=0.03),且与出院后3个月较差的神经功能预后相关(r=-0.604,P=0.001)｡此外,一项研究纳入103例仅行静脉溶栓治疗的AIS患者进行分析,结果显示,与发病后12个月预后良好组(83例)相比,预后不良(mRS评分≥2分)组患者发病后7d内梗死侧相位更低[(18.41±11.14)°比(24.65±12.75)°, P<0.05],且是AIS患者发病后12个月预后不良的独立预测因子,受试者工作特征曲线下面积0.646(95%CI:0.513 ~ 0.779,P=0.044),最佳截断值为20.33°,敏感度为63%,特异度为70%｡上述研究多关注于AIS患者术后≥24h CA的评估,Castro等采用TFA对超急性期(发病时间<6h)行静脉溶栓治疗的AIS患者(46例)进行CA监测,结果显示,发病后24h内发生出血性转化组(10例)患者的相位低于无出血转化组[36例;(6.6±30.0)°比(45.0±38.0)°,P=0.033],脑水肿组(8例)相位低于无脑水肿组[38例;(9.9±30.0)°比(41.0±38.0)°,P=0.002],且超急性期CA受损(相位<40°)与发病后24h内的出血性转化(校正OR= 0.95,95%CI:0.94~0.98,P=0.023)､脑水肿(校正OR=0.96,95%CI:0.92 ~ 0.999,P=0.044)的发生有关｡

血管内治疗是AIS的一线治疗方法,然而,仍有近半数接受血管内治疗的患者即使血管成功再通(改良脑梗死溶栓分级≥2b级),但术后90d仍出现神经功能预后不良(mRS评分≥3分),这种现象称为“无效再通”｡一项研究纳入机械取栓后血管成功再通的AIS患者10例,术后1､2､3､4d采用Mx评估CA,结果提示,术后1､2､3､4d梗死侧的Mx平均值分别为0.58±0.21､0.66±0.17､0.64±0.21､0.48±0.36,术后1､2､3､4d梗死对侧的Mx平均值分别为0.50±0.20､0.48±0.35､0.44±0.34､0.18±0.52,提示即使机械取栓术后血管成功再通,患者梗死侧及梗死对侧仍可存在CA受损,可能影响脑血流量,对患者预后产生不良影响,但该研究未对患者进行术后90d随访,其对预后的影响仍需进一步研究验证｡Tian等纳入62例行血管内治疗的AIS患者,于发病后24､72h和7d采用TFA评估dCA,发病后90d使用mRS评估临床预后,结果显示,仅发病后24h梗死侧相位降低是血管内治疗后预后不良(mRS评分>2分)的独立预测因子(校正OR= 0.889,95%CI:0.813~0.971,P=0.009),最佳截断值为26.93°,敏感度为76.50%,特异度为69.20%,受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.781｡Ran等纳入43例AIS行血管内治疗后血管成功再通的患者,在血管内治疗后12h和5d分别采用TFA评估dCA,结果显示,术后90d预后不良组(mRS评分>2分;16例)术后5d的dCA较预后良好组(mRS评分≤2分;27例)受损更为严重[极低频平均相位:(24.54±16.35)°比(54.95±21.78)°, P<0.01],术后5d极低频的低相位是AIS行血管内治疗患者术后90d预后不良的保护因素(校正OR=0.911,95% CI:0.854~0.972,P=0.005),其最佳截断值为35.0°,敏感度为87.5%,特异度为83.3%｡上述研究表明,在行静脉溶栓及血管内治疗的AIS患者中均存在CA受损,发病后Mx､ARI及TFA可以用于预测AIS患者的预后,在发病后进行CA监测可为临床医师提供脑血流信息并有助于转归预测｡

在临床实践中,部分AIS患者未接受静脉溶栓或血管内治疗,仅接受单纯药物治疗｡Tian等纳入仅接受单纯药物治疗的轻型缺血性卒中患者72例[入院时中位NIHSS评分1(0,5)分],并在发病后72h内进行TFA监测评估CA,入组后90d采用mRS评估患者预后,定义mRS评分≤2分为预后良好,结果显示,与预后不良组(26例)相比,预后良好组(46例)基线双侧相位均更高[梗死对侧:(50.86±23.47)°比(29.81±21.03)°,P<0.05;梗死侧:(36.16±22.95)°比(18.40±3.22)°,P< 0.05],高基线相位是预后良好的独立预测因子(梗死对侧:校正OR=0.962,95% CI:0.927~0.998,P=0.040;梗死侧:校正OR=0.917,95% CI:0.860~0.978,P= 0.008),且在发病后90d时预后良好组梗死侧相位仍高于预后不良组[(39.36±24.14)°比(19.70±17.16)°, P=0.009],提示CA在AIS患者发病后普遍受损,进行CA监测可提供血流动力学信息,为临床提供新的诊疗依据,并可有助于预测临床结局。

6 基于CA的个体化血流动力学管理在AIS患者围手术期的应用

基于CA的个体化血流动力学管理在AIS患者围手术期间管理中显现出一定优势｡Zhang等纳入91例接受血管内治疗并成功再通的急性大动脉闭塞性卒中患者,在血管内治疗后48h内进行基于TCD的CA监测并计算Mx,以确定每例患者保留自动调节功能的动脉血压上限和下限,并计算了血压超过每例受试者自动调节极限的时间百分比和负荷(以时间-血压曲线下面积表示),结果提示,血压超出自动调节范围的负荷,与发病后90d时的不良预后(mRS评分≥3分)有关(校正OR=1.29,95% CI:1.03~1.59,P=0.018),血压超出自动调节范围的时间百分比与早期神经系统功能恶化(血管内治疗后7dNIHSS评分较入院上升≥2分)相关(校正OR=1.38,95% CI:1.04~1.83,P= 0.022),血压超出自动调节上限的时间百分比与发病后48h内出现症状性颅内出血相关(校正OR=1.55,95%CI:1.02 ~ 2.34,P=0.043)｡Petersen等纳入90例接受血管内治疗的AIS患者,基于CA确定每例患者的MAP自动调节范围,并计算其超过自动调节上限和下限的时间百分比,结果显示,MAP高于MAP调节上限的时间百分比增加与术后90d更差的功能结局相关(OR=1.84,95%CI:1.3~2.7, P=0.002)｡另一项纳入65例接受血管内治疗的急性大动脉闭塞性卒中患者的研究显示,发病后24h内高于阈值(MAP高于MAP调节上限)的时间百分比与术后90d内的出血性转化(OR=1.75, 95%CI:1.11~2.78,P=0.02)､术后90d不良结局(mRS评分>2分;校正OR=2.4,95%CI:1.4~4.1,P=0.001)相关｡AIS患者急性期CA受损,使患者脑血流量易受血压变化的影响,血管内治疗后有效的血压管理可以保护大脑免受低灌注或高灌注的损伤,基于CA的MAP阈值为动态､个体化的血压管理方案提供了参考,针对性的治疗有利于为大脑提供有利的生理环境｡因此,将MAP维持在MAP调节阈值的范围内或将成为针对AIS患者围手术期血流动力学管理的新治疗策略｡

7 总结与展望

CA概念自首次提出至今已经历了上百年的研究历程,基于TCD的CA研究以其安全､低价､无创等优势被临床广泛应用,可为临床医师提供脑血流动力学的实时数据,在预测AIS患者的预后方面具有一定的应用价值｡CA指导下的个体化最佳动态MAP阈值治疗成为现代医学的发展趋势｡但目前的CA监测及分析方法存在多样性,这可能导致不同研究的结果不同,且现有研究存在样本量较小､监测数据单一､设计不完善等局限性,未来应进一步加强对大样本量､多中心､前瞻性研究的设计,深入探讨CA评估在AIS患者中的应用价值,特别是根据CA监测结果制定个体化的血压管理目标及诊疗计划的应用研究｡

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