急性肝损伤治疗困境

急性肝损伤（ALI）因其高发病率和高死亡率，已成为全球公共健康问题。研究表明，肝脏中活性氧（ROS）的积累会引发氧化应激和过氧化反应，是导致肝组织损伤的关键因素。目前，广谱抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸（NAC）被用于清除ROS，但其治疗窗口短、生物利用度低和稳定性差，限制了其临床应用。因此，基于ALI发病机制探索精准高效的治疗策略，对于改善ALI患者的预后和生活质量具有重要意义。

线粒体与急性肝损伤

肝脏作为富含线粒体的器官，在代谢和稳态调节中发挥着核心作用。然而，肝细胞极易受到各种有害因素的损伤，导致ROS过量积累。线粒体作为ROS的主要来源，特别容易受到氧化损伤。线粒体内膜上的电子传递链（ETC）在驱动三磷酸腺苷（ATP）合成中起着关键作用，但过量的ROS会破坏ETC的正常功能，进而加剧ROS的产生，形成恶性循环。这种线粒体氧化损伤会触发肝细胞凋亡、代谢紊乱和ATP耗竭，最终可能导致肝功能衰竭。因此，改善肝细胞线粒体功能被视为预防和逆转ROS诱导肝损伤的有效途径，线粒体靶向调控也因此成为治疗氧化应激相关疾病的一种有前景的策略。

线粒体靶向纳米酶与急性肝损伤

纳米酶作为模拟天然酶的催化材料，具有显著的优势，如稳定性高、成本低和操作灵活，广泛应用于物理、化学和生物领域。抗氧化型纳米酶已被广泛应用于疾病预防和治疗，能够清除ROS，缓解氧化应激，从而预防心血管疾病、肝损伤等与氧化应激相关的疾病。然而，现有纳米酶在清除ROS效率和修复线粒体功能方面存在不足，亟需开发具备高效ROS清除和线粒体功能修复能力的新型纳米酶。

河北大学张金超教授团队近期报道了一种基于线粒体靶向并重塑线粒体呼吸链功能的纳米酶（TBP@CeO₂）。研究表明，黑磷（BP）可以辅助提高二氧化铈纳米酶中Ce³⁺/Ce⁴⁺的比例，进一步提高纳米酶的催化活性及抗氧化性能，同时通过增强电子和质子转移恢复线粒体复合体 II活性，从而抑制ROS生成、修复线粒体功能并加速能量再生。通过建立对乙酰氨基酚（APAP）和酒精诱导的急性肝损伤模型，表明线粒体靶向纳米酶可以有效预防小鼠肝组织氧化应激。相关工作以“A mitochondria-targeted nanozyme with enhanced antioxidant activity to prevent acute liver injury by remodeling mitochondria respiratory chain”为题发表在Biomaterials。

【文章要点】

本研究成功合成了尺寸均一的黑磷/二氧化铈纳米酶（TBP@CeO₂）。通过电子自旋共振（ESR）证实，该纳米酶具有出色的抗氧化性能，能够清除羟基自由基和超氧阴离子。与BP纳米片和CeO₂纳米酶相比，TBP@CeO₂纳米酶在清除ROS方面表现出更强的能力（图1）。

在细胞实验中，TBP@CeO₂纳米酶通过清除肝细胞内ROS，有效保护了BRL 3A细胞免受对乙酰氨基酚（APAP）诱导的细胞凋亡（图2 A-E），并显著改善了APAP引起的细胞内超氧化物歧化酶活性、谷胱甘肽过氧化物酶活性以及脂质过氧化程度等关键氧化应激指标（图2 F-H），恢复氧化还原稳态平衡，抵御APAP诱导的氧化损伤。

图1 TBP@CeO₂纳米酶的设计合成和表征

图2 TBP@CeO₂纳米酶通过恢复氧化还原平衡预防急性肝损伤

值得注意的是，TBP@CeO₂纳米酶不仅能精准靶向线粒体，还能高效实现溶酶体逃逸（图3 A-E）。它通过恢复线粒体呼吸链复合体II的活性来促进ATP的产生，有效修复线粒体功能，包括线粒体结构和膜电位等，充分显示了其在肝脏保护方面的巨大潜力（图3 G-L）。

图3 TBP@CeO₂纳米酶线粒体修复能力

密度泛函理论计算（DFT）结果表明，该纳米酶通过接受黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 的电子传递给细胞色素c并释放质子，从而恢复了线粒体呼吸链的活性，为其抗氧化性能和线粒体功能修复提供了理论依据（图4）。

图4 TBP@CeO₂纳米酶恢复线粒体呼吸链机制

在动物实验中，TBP@CeO₂ 纳米酶显著提升了抗氧化性能，无论是对APAP诱导（图5）还是酒精诱导的急性肝损伤（图6），都表现出良好的预防效果，显著提高了急性肝损伤小鼠的生存率。

图5 TBP@CeO₂纳米酶对APAP诱导的急性肝损伤预防作用

图6 TBP@CeO₂纳米酶对酒精诱导的急性肝损伤预防作用

从作用机制来看，BP辅助Ce⁴⁺ 到Ce³⁺ 的转化赋予了纳米酶显著的ROS清除能力，能高效清除肝脏中过量的ROS。同时，TBP@CeO₂纳米酶通过促进FAD介导的电子和质子转移，抑制ROS产生，恢复线粒体功能，从根本上解决了氧化应激诱导的急性肝损伤问题。

图7 TBP@CeO₂纳米酶预防急性肝损伤的机制示意图

【结论与展望】

综上所述，该研究成功构建了一种线粒体靶向纳米酶，通过负载BP调整Ce³⁺ 和Ce⁴⁺ 的比例，显著提升了ROS清除能力和线粒体功能修复能力。体内外实验结果均表明，此纳米酶在ALI的临床治疗和预防中具有广阔的应用前景。这一成果有望推动纳米酶在生物医学领域的广泛应用，特别是在其他ROS相关疾病中的应用潜能。随着研究的深入，具有显著疗效的纳米酶有望在临床上得到广泛关注，为解决ROS相关疾病提供新的治疗策略。

河北大学张金超教授、杨新健教授、靳祎教授以及国家纳米科学中心梁兴杰研究员为该文章的共同通讯作者，河北大学博士高鑫为第一作者。本研究受到国家自然科学基金、河北省自然科学基金创新研究群体、中央引导地方科技发展资金等项目资助。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225000523

Tags： 河北大学张金超教授团队《Biomaterials》：线粒体靶向纳米酶在急性肝损伤防治中的研究