美国威斯康辛大学医学院的Jefree J Schulte博士为通讯作者，在病理学知名期刊《Histopathology》上发表的题为“Updates on grading mesothelioma”的综述性文章，详尽阐述了间皮瘤分级系统的发展、局限性及在细胞学标本中的应用。

本期甘肃省人民医院病理科陈旭老师将这篇综述要点编译如下，供相关医师参考。

 上皮样间皮瘤中核分级系统的发展

2012年，美国学者Kadota首次提出了上皮样间皮瘤中核分级系统，相关的研究发现，与潜在预后相关的细胞核特征包括核异型性、核-胞质比、染色质模式、核内包涵体、突出的核仁、有丝分裂计数和非典型的有丝分裂。其中，核异型性和有丝分裂计数是独立的预后因素。根据这两个参数，Kadota首次提出三层分级系统，根据核异型性和有丝分裂计数进行评分。三级分组的总生存率差异相当显著。Kadota的研究显示，最低的核级（1级），中位生存期仅为2年多。而最高级别（3级），其中位生存期仅为5个月。

核异型性是根据核的大小和不规则性进行评分的。核异型性评分1分，仅为轻度的核异型性，其特征是细胞核均匀，大小和形状相似。核异型性评分2分，为中度异型性，其特征是细胞核中等大小，大小和形状都有一定的不规则性。核异型性评分3分，为重度异型性，其特征是核多形性奇异，大小和形状变化显著，常伴有明显的核仁。如果核异型性占整个肿瘤区域的5%以上，则认为是显著异型。

有丝分裂计数评分，是基于10个HPF的计数进行的。每10 HPF见1个有丝分裂，为低有丝分裂活性，评分为1分；每10 HPF见2-4个有丝分裂，为中度有丝分裂活性，评分为2分；每10 HPF大于或等于5个有丝分裂数，为高有丝分裂活性，评分为3分。

最终的分级取决于核异型性评分及有丝分裂计数评分之和，总评分2-3分为1级，4-5分为2级，6分为3级。各级患者预后之间具有明显的统计学差异。

图1.（A-C）轻度核异型性（核评分1分）。这些低级别间皮瘤的细胞核相对均匀，多形性不明显。可见少数核仁，但是并不明显。

图2.（A-C）中度核异型性（核评分2分）。与图1相比，这些细胞核具有更多的多形性和更突出的核仁。

图3（A-C）重度核异型性（核评分3分）。这些高级别间皮瘤的细胞核表现出明显的多形性、奇异形核、突出的核仁和不典型的有丝分裂。

图. 所有患者的复发时间与核分级的关系。(a)重度核异型性患者中位复发时间最短，其次为中度、轻度。(b)有丝分裂计数高和中度的患者中位复发时间比低的患者短。(c)核II级患者的中位复发时间短于I级患者。Kadota K, Suzuki K, Colovos C, et al. A nuclear grading system is a strong predictor of survival in epitheloid diffuse malignant pleural mesothelioma[J]. Modern Pathology, 2012, 25(2): 260-271.

图. 按核分级分组患者的总生存率。(a)核分级评分为2和3，总生存率最好。4分和5分的总生存率曲线相似，总生存率为中等。总分为6分，总生存率最差。(b)III级患者的中位总生存期最差，其次是II级和I级患者。Kadota K, Suzuki K, Colovos C, et al. A nuclear grading system is a strong predictor of survival in epitheloid diffuse malignant pleural mesothelioma[J]. Modern Pathology, 2012, 25(2): 260-271.

表1. 上皮样间皮瘤的核分级系统

 上皮样间皮瘤的两级分级系统

2018年，美国学者Rosen发现在上皮样间皮瘤中，坏死与肿瘤预后相关。基于此项研究，结合上皮样间皮瘤的核分级系统，Rosen提出了两级分级系统。该分级系统基于三层分级系统，加入肿瘤坏死。新的双层系统将上皮样间皮瘤分为低级别和高级级别两类。新的双层系统于2018年得到EURACAN/IASLC协会的承认。低级别包括所有核1级，以及核2级无坏死的病例。高级别包括核2级伴坏死，以及所有核3级的病例。目前，新的WHO分类系统推荐这种两级分级系统，可适用于活检标本。

图. 坏死和生长模式下的总生存率。(a)肿瘤出现坏死的患者的总生存率低于无坏死的患者。(b)在单因素分析中，以实体生长模式（50%实性生长）为主的肿瘤患者的总生存率比以非实体生长模式为主的肿瘤患者预后更差。Rosen L E, Karrison T, Ananthanarayanan V, et al. Nuclear grade and necrosis predict prognosis in malignant epithelioid pleural mesothelioma: a multi-institutional study[J]. Modern Pathology, 2018, 31(4): 598-606.

图4. 高级别间皮瘤。A、B为明显的地图状坏死区域，C为点状坏死。

表2. 上皮样间皮瘤双分级系统

 核分级系统与肿瘤形态及分子改变的关系

某些形态学特征与所有亚型的间皮瘤的预后相关。这些特征包括形态学模式、基质特征和细胞学特征。上述特征与预后相关：（1）>50%实体结构的上皮样间皮瘤与不良预后相关，（2）间质大于50%粘液样物质的间皮瘤与良好预后相关；（3）多形性细胞学特征与较差的预后相关。在上皮样间皮瘤中，除了多形性上皮样间皮瘤外，大多数这些形态学特征与肿瘤分级之间的联系尚未得到很好的研究。多形性上皮样间皮瘤与非多形性间皮瘤相比，总生存率更差，多形性上皮样间皮瘤应被视为一个独立的预后组。

特定的基因改变似乎会影响预后。在大多数研究中，都有报道显示BAP1突变的间皮瘤的预后良好。与BAP1突变不同，CDKN2A纯合子缺失，或MTAP表达缺失与较差的预后相关。胸膜中BAP1突变的间皮瘤，与较低的核分级相关，但腹膜间皮瘤没有。

 分级系统的局限性

虽然上皮样间皮瘤的分级现在被WHO分类系统推荐使用，但该分级系统存在一些局限性。首先，对三层分级系统的使用，大量相关研究进行了强有力的研究和验证，但两层分级系统的使用，很大程度上来自专家共识，在推荐临床使用之前没有进行强有力的大量相关研究。其次，该分级系统在肺部、胸腔得以广泛应用，然而，在肺部/胸部以外的间皮瘤中，该分级系统没有得到相关专家的广泛认可。最后，在已有的研究中，很少有数据探讨在间皮瘤的转移部位应用该分级系统的价值。

 细胞学样本中的分级

间皮瘤细胞学样本中的核分级，其可靠性备受争议。2023年的一项研究得出结论，在胸腔积液细胞学标本中评估间皮瘤某些形态学特征，在方法上具有可行性。细胞学和手术标本核异型性之间的一致性为100%。在两种标本类型之间的坏死检测中也有很高的一致性。然而，目前核分级系统在细胞学标本中的应用需谨慎，因为该系统需要在2 mm²区域进行核分裂计数，但在细胞学标本中，很少有此类核分裂计数方式的相关研究。

图. 间皮瘤细胞学和手术标本核异型性之间具有高度一致性。Li Y, Salama A M, Baine M K, et al. Reliability of assessing morphologic features with prognostic significance in cytology specimens of epithelioid diffuse pleural mesothelioma and implications for cytopathology reporting[J]. Cancer Cytopathology, 2023, 131(8): 495-506.

 腹膜间皮瘤中的分级

10-20%的间皮瘤起源于腹膜。该分级系统在腹膜间皮瘤中的应用，专家还没有达成共识。2023年，美国学者Schulte的研究显示，在腹膜上皮样间皮瘤中，三级核分级系统可以有效预测患者预后，然而，坏死与患者预后不相关。然而，截至目前为止，专家对于如何以及是否应该对腹膜间皮瘤进行分级，尚未形成共识。

 其它分级系统

2018年，意大利学者Pelosi提出了一种基于组织学亚型、坏死、有丝分裂计数和Ki-67指数的分级系统，根据上述要素对间皮瘤进行评分，然后将这些评分相加（PGS评分），将其分为三级，1级：PGS评分0分；2级：PGS评分1-3分；3级：PGS评分≧4分，各级之间的预后具有统计学差异。2022年，澳大利亚学者Fuchs提出一种基于年龄、组织学类型、坏死、核分裂、细胞核的非典型性、BAP1免疫组化染色模式的分级系统（MWGS分级系统），对上述要素进行评分，然后将这些评分相加，根据总分，将其分为三级，低级别：0-3分，中级别：4-6分，高级别：7-10分。各级别预后差异显著。

表. PGS评分系统

表. MWGS分级系统

 小结

近年来，上皮样间皮瘤分级系统的发展已经出现。目前的两级分级系统的具有如下优点：易开发性和易用性。双层分级系统源于大型研究，采用多变量分析，提取影响预后的最显著的组织学特征。然而，该分级系统仍存在不足，首先，该分级系统只能应用于上皮样间皮瘤，其次，该分级系统的真正预后预测能力尚未得到证实。最后，临床医师针对该系统的治疗策略尚未制定。

随着在间皮瘤治疗中应用免疫治疗，间皮瘤预后已有所改善。在接受免疫治疗的间皮瘤患者中，免疫治疗药物如何影响间皮瘤分级，目前尚不清楚。

总之，WHO指南目前建议所有诊断为上皮样间皮瘤的标本，均应使用两层分级系统进行分级。目前WHO指南还没有建议对非上皮样间皮瘤或间皮瘤细胞学标本进行分级。虽然间皮瘤核分级的概念已经存在了十多年，但它的应用，主要局限于病理医师，直到最近才简化分级并推荐广泛使用。未来分级系统是如何广泛应用于病理诊断，以及如何将分级系统应用于临床实践，将有待于研究。

参考文献及书籍：

Schulte JJ, Husain AN. Updates on grading mesothelioma. Histopathology. 2024 Jan;84(1):153-162. doi: 10.1111/his.15065. Epub 2023 Oct 23. PMID: 37872123.

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