导读

恶性黑色素瘤是一类起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，发生于皮肤、黏膜（消化、呼吸和泌尿生殖道等）、眼葡萄膜、软脑膜等部位。黑色素瘤占恶性肿瘤的3%，好发于白种人，我国年发病率约十万分之一，每年约2万新增病例。我国黑色素瘤发生部位以皮肤最为常见，其次为黏膜来源，其他部位相对少见。早期黑色素瘤后经外科扩大切除术后95%-100%可治愈，而晚期黑色素瘤的预后差、死亡率高。早期、准确地诊断黑色素瘤十分重要。

恶性黑色素瘤病变的大体外观是诊断的重要线索。临床上常用ABCDE法则对黑色素病变进行初步诊断。ABCDE法则的含义为：A不对称（asymmetry），B边界不清（border），C颜色不均匀（color），D直径大于6 mm（diameter），E病变隆起或进展（elevation/evolving）。确诊黑色素瘤的金标准是组织病理学检查。镜下可见黑色素瘤边界不清，黑色素瘤细胞分布、色素沉着、炎症细胞浸润不对称，缺乏成熟现象。 此外，镜下测量Breslow厚度、进行Clark分级以及观察肿瘤浸润淋巴细胞的程度、原发肿瘤有丝分裂率、是否有溃疡形成、淋巴管血管侵犯、亲神经性和有无卫星灶对判断恶性黑色素瘤的预后有帮助。

恶性黑色素细胞特征性免疫组化标记物可用于辅助诊断：SOX10和S‑100蛋白灵敏度高，可用做筛选指标；但其特异度相对较差，需联合使用Melan A、HMB45、PNL2 、Tyrosinase和MITF等特异度较高的标志物，以提高黑色素瘤的检出率。

在黑色素细胞肿瘤的良恶性鉴别上，免疫组织化学和分子检测均有一定的辅助价值。免疫组化如Ki-67 在痣中通常<2%，黑色素瘤中升高；cyclin D1在痣中有随病变深度递减现象，在黑色素瘤中常弥漫强阳性；HMB45在黑色素瘤常弥漫阳性，在痣中显示浅表阳性，深部阴性的成熟现象；P16在黑色素瘤中可阴性，需CDKN2A-FISH进一步辅助，在痣中阳性；PHH3核分裂计数在痣中常<2个/mm2，在黑色素瘤中常>5个/mm2；PRAME阳性提示恶性。需注意的是，黑色素瘤在含色素多时，可使用红色显色剂。分子检测，如多位点荧光原位杂交（FISH）检查，包括四色经典探针（CCND1、RREB1、MYB和6号染色体着丝粒）和双色补充探针（MYC和CDKN2A）可用于皮肤黑色素细胞肿瘤良恶性鉴别的一种辅助手段，具有较好的灵敏度和特异度，但需在有资质的实验室开展，并由有经验的医师进行判读并综合分析结果。

另外，很多疾病在形态上和恶性黑色素瘤有相似之处：如良性黑素细胞痣：普通痣，肢端痣， Spitz痣，蓝痣、先天痣、发育不良痣等；皮肤良恶性表皮肿瘤：色素性基底细胞乳头状瘤，鲍温病、基底细胞癌等；软组织肿瘤：透明细胞肉瘤、胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤（无色素细胞分化）、具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤（PEComs）、恶性周围神经鞘膜瘤、色素型神经鞘瘤等；指状突细胞肉瘤和卵巢类固醇细胞瘤。我们需要根据镜下形态，结合临床信息和免疫组化及分子遗传学等手段综合分析，做出最终诊断。

分子检测除了辅助诊断，还可以指导临床治疗及判断预后。目前成熟的分子靶点包括 BRAF、C‑KIT 和 NRAS。近期多项研究发现BRAF免疫组化染色相较于多种分子检测方法均具有良好的敏感性（86%-100%）及特异性（94%-100%），免疫组化（VE1）阳性结果足以指导有症状或快速进展的患者使用靶向治疗，并可用于肿瘤细胞少而无法进行基因水平检测的病例。

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