编者按：随着医学的不断发展，肝癌治疗正经历着前所未有的变革。免疫治疗不仅深刻改写了肝细胞癌各阶段的治疗模式，更为患者带来了新的希望。与此同时，新的挑战也随之而来。本期对话大咖栏目邀请到北京大学肿瘤医院的周军教授，与读者分享2024年肝癌治疗领域的新进展及新挑战。

医悦汇：近年来，免疫治疗在肝细胞癌的治疗中取得了哪些前沿进展？免疫疗法在肝细胞癌中的疗效和安全性如何？

周军教授：众所周知，免疫治疗已近乎完全替代了传统的多靶点抗血管生成药物治疗，成为晚期肝癌的标准治疗手段。此变革深刻改写了肝细胞癌各阶段的治疗模式。

以晚期一线肝细胞癌治疗为例，靶免治疗已全面确立为标准疗法。在靶免治疗中，既包含多靶点TKI药物，也涵盖单靶点TKI药物。具体而言，多靶点药物如安罗替尼，联合免疫PD-1抑制剂贝莫苏拜单抗，在今年ESMO公布的Ⅲ期临床研究中，展现了作为可选标准一线治疗的潜力。单靶点药物方面，阿帕替尼与卡瑞利珠单抗的组合（“双艾”组合）在肝细胞癌的Ⅲ期临床研究中取得了近乎最长的OS，同样被确立为肝细胞癌的标准一线治疗。

此外，肝细胞癌治疗中还有大分子药物贝伐珠单抗的成功应用，其参与的两项Ⅲ期临床试验均取得佳绩。一是信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物的“双达”方案，另一则是贝伐珠单抗与阿替珠单抗的早期组合（A+T）。这些研究均表明，靶免治疗已成为肝细胞癌妥妥的标准一线治疗，显著延长了患者的总生存期，从传统疗法的12至15个月，提升至免疫治疗时代的20至24个月。

今年，肝癌免疫治疗领域又迎来新进展，即双免疫组合方案的出现，为患者带来了更大的生存获益。CheckMate-9DW研究采用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，与仑伐替尼或索拉非尼进行对比，取得了阳性结果，且总生存期达到23.7个月，使得双免疫方案有望成为晚期肝癌的标准一线治疗。此前，HIMALAYA研究也展示了Tremelimumab联合度伐利尤单抗在晚期一线治疗中的阳性结果。

尽管这两个双免疫方案目前尚未在中国大陆上市，但相信它们可以很快获得中国地区双免疫治疗肝癌的一线治疗适应症。在此背景下，肝癌免疫治疗的一线治疗选择变得丰富多样，包括大分子贝伐珠单抗的靶免治疗、小分子TKI的靶免治疗以及CTLA-4联合PD-1或PD-L1的双免疫治疗。

然而，这也带来了新的挑战，即如何为晚期一线肝癌患者选择合适的治疗方案。在免疫治疗疗效显著的情况下，双免疫与靶免均表现出成功，但具体哪种方案更适合哪些患者，目前尚不完全确定。

另一个问题是，将抗血管药物加入双免疫治疗，形成三重组合治疗，是否能为患者带来更大的生存获益？这一问题目前尚难回答，需要更好的临床研究设计来探索。

总的来说，免疫治疗在晚期一线肝癌治疗中的格局已定，但仍面临诸多新的挑战。同时，当中期肝癌治疗引入靶免治疗时，也遇到了治疗模式选择的问题。传统上，中期肝癌的标准治疗是介入治疗，但中西方在介入治疗的选择上存在差异。现在，靶免治疗进入中期肝癌治疗领域，不仅面临着介入治疗与靶免治疗联合与否的问题，还面临着选择何种介入治疗方式（TACE或HAIC）以及靶免治疗与介入治疗如何序贯或联合的问题。这些问题目前均无定论，因此，免疫治疗在肝癌治疗中仍面临诸多挑战与问题。

医悦汇：多学科综合治疗模式（MDT）是当前肝癌最佳医疗模式，在优化肝细胞癌多学科综合治疗模式的过程中，我们面临哪些主要的挑战？如何克服这些挑战以提高治疗效果和患者生存率？

周军教授：关于肝癌的多学科综合诊疗，目前已成为一个极为紧迫的议题。以往，肝癌的系统治疗效果不佳，主要依赖于的索拉非尼治疗。然而，随着靶免治疗的引入，患者的治疗有效率显著提升。在靶免或双免治疗与传统治疗模式结合的过程中，众多问题随之浮现。

特别是针对中期肝癌的治疗，这一患者群体在肝癌患者中最为复杂。他们可能接受介入治疗，如HAIC和TACE，同时，部分中期肝癌患者在系统治疗或介入治疗有效后，肿瘤缩小，从而由不可手术转为可手术状态。

这意味着这一患者群体可能同时面临介入治疗、手术治疗甚至放疗的选择。这些治疗方式各具优劣，在系统治疗的冲击下，如何为患者选择恰当的治疗时机、治疗顺序以及最适合的治疗组合或序贯治疗，已成为肝癌治疗领域的一大难题，对多学科综合治疗模式构成了严峻挑战。

传统上，肝细胞癌的治疗主要依据外科手术的可行性。若外科手术不可行，则转介至介入科进行介入治疗，若介入治疗亦不可行，则转至内科采用索拉非尼治疗。这一模式相对简单，但在靶免治疗的推动下，肝癌的治疗模式正发生深刻变革。

中期肝癌治疗中，转化治疗的概念备受关注。如何通过特定治疗模式使肿瘤缩小，从而将不可手术患者转化为可手术患者，已成为研究热点。仅在国内，关于转化治疗的专家共识就已发布多个版本，这反映了该领域的广泛争议和深入探讨。

在肝细胞癌的多学科综合治疗中，患者群体的分化势在必行。即使是同样被称为中期或中晚期的肝癌患者，也可能因治疗模式的差异而分为不同群体。部分患者可能需要遵循晚期肝癌的治疗模式，即以靶免治疗为主，先行靶免治疗，待肿瘤得到控制或稳定或缩小后，再考虑介入治疗、放疗或其他局部消融治疗。这类患者治疗分期相对较晚。而对于中期肝癌中较早阶段的患者，如ⅡA期或适合TACE治疗的患者（如up-to-seven范围内的患者），其治疗模式可能更倾向于介入联合靶免治疗。

这种联合治疗不仅能提高患者的无进展生存期（PFS）或总生存期（OS），还可能使患者实现转化，从而获得手术机会；对于无法手术的患者，也可能接受放疗。这样的治疗方式可能为其延长总生存期。对于这类早中期肝癌患者，是否接受靶免治疗、靶免治疗相较于传统治疗是否能带来额外的生存获益等问题，目前仍存在顾虑。因此，未来多学科综合治疗的讨论将更加频繁。

我坚信，在未来的三年内，肝癌的MDT将如同乳腺癌和肠癌的MDT一样蓬勃发展。这是因为各专业领域的专家已认识到自身治疗的局限性，并需要共同探讨如何为患者制定最佳治疗方案。未来，如何确定患者的治疗顺序、是否优先采用靶免治疗、介入治疗或其他局部治疗等挑战将日益凸显。

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