编者按：胃癌，这一复杂且具有显著异质性的肿瘤，长久以来在靶向治疗领域进展缓慢。然而，近年来随着科研的深入，胃癌的靶向治疗迎来了新的曙光。在第六届华夏肿瘤论坛上，【医悦汇】对话大咖栏目特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院的姜志超教授，为我们解析从HER2到Claudin18.2，胃癌靶向治疗的进展与挑战。

医悦汇：请您概述一下目前胃癌靶向治疗领域的整体背景和现状。

姜志超教授：胃癌是一种非常复杂的肿瘤，其发生与发展涉及众多基因与通路，且具有一定的异质性。这种异质性不仅体现在不同患者之间，即便同一患者的不同肿瘤之间也存在较大差异。

因此，胃癌的靶向治疗长期以来进展较为缓慢。对于经典的HER2通路，曲妥珠单抗一直占据HER2阳性晚期胃癌一线治疗的主导地位，长达十年之久。

然而，近年来胃癌靶向治疗领域取得了突破性进展，无论是新一代靶向HER2 ADC药物，还是针对新靶点（如Claudin18.2、FGFR2b、C-MET、TROP2等）的研究，都取得了令人瞩目的成果。

医悦汇：在晚期胃癌的研究领域，有哪些最新的研究成果特别值得关注？

姜志超教授：早年间，业内曾针对经典HER2靶点进行了大量探索，但包括抗HER2 TKI以及ADC药物T-DM1等药物在内的多项临床研究均未能取得成功。而新一代抗HER2 ADC药物通过结构优化，结合经典作用机制与旁观者效应，显著提升了疗效，展现出更大的治疗潜力。

目前，国际上的DS8201以及国产维迪西妥单抗，均在HER2阳性晚期胃癌后线治疗中展现出了卓越的疗效。在三线治疗中，DS8201客观缓解率（ORR）达到47.2%，中位总生存期（OS）超过了一年。而在以往抗血管TKI、PD-1单抗单药或单纯化疗的研究中，中位OS仅约半年。相比之下，DS8201的初步疗效及生存数据好于既往治疗手段。因此，新一代靶向HER2的ADC药物研究正逐步从三线、二线拓展至一线乃至于围手术期治疗。

在今年刚结束的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，DESTINY-Gastric 03研究第2部分探讨了一线DS8201单药及其联合治疗模式的疗效。联合方案包括DS8201联合氟尿嘧啶类化疗，联合免疫治疗，或联合化疗及免疫治疗。其中DS8201联合化疗ORR达到了70%以上，患者的中位无进展生存期（PFS）和OS都超过了20个月。但该研究为小样本研究，其疗效能否最终转化为患者的实际生存获益，还需通过Ⅲ期随机对照研究，与现有的标准治疗进行对比。

除了HER2靶点外，其他靶点如Claudin18.2也备受关注。目前，Claudin18.2单抗——佐妥昔单抗已有两项Ⅲ期研究取得了阳性结果，证实了佐妥昔单抗联合化疗在Claudin18.2阳性患者中的生存优势。目前靶向于Claudin18.2的ADC药物及CAR-T疗法，在I/II期研究中初步取得了良好的结果。

因此针对Claudin18.2，我认为未来大有作为。今年的ESMO和美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，分别有Ⅰ/II期研究报道了一线Claudin18.2单抗联合化疗以及免疫治疗的初步疗效，结果十分令人鼓舞。

医悦汇：您能否分析一下当前胃癌靶向治疗面临的挑战和未被满足的临床需求？

姜志超教授：胃癌具有时空异质性。肿瘤本身在不断演进，随着前序治疗的持续进行，肿瘤细胞也会在压力打击下发生进化。临床中可观察到患者治疗前后基因及蛋白表达的变化。因此，在不同的时间节点，需结合患者病情进行组织学或血液学检测，以明确特定情境下的基因状态，从而更好地指导后续治疗。然而，这也是实际临床工作中面临的一大难点。由于胃癌患者在经历多线治疗后体力状态普遍较差，对二次组织活检的接受度较低，因此，相对无创的血液ct-DNA检测有望为精准治疗提供更多参考，从而降低检测难度并优化治疗决策。

另一方面，在当前免疫治疗为主导的大时代背景下，虽然胃癌治疗手段越来越多样化，但如何合理应用这些手段，是当前亟待探讨的问题——是选择“全部叠加”，还是有序地“排兵布阵”。

我个人认为，当前的治疗应以精准为核心。因此，一定要在分子分型以及机制研究的理论指导下，一方面筛选出“明确获益”的患者，另一方面为“可能获益”的患者破冰，将冷肿瘤转化为热肿瘤，推动患者走向获益之路。这既是未来发展的方向，也是亟待解决的问题。

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