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PNH
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种后天获得性造血干细胞克隆性疾病。由于造血干细胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIGA）基因突变，影响锚链蛋白糖基磷脂酰肌醇（GPI）的生物合成，导致多种通过GPI锚链在细胞表面的功能性膜蛋白缺失，形成PNH克隆[1]。目前已知20余种GPI锚链蛋白，其中补体调节因子CD55和CD59表达缺失可引起补体介导的血管内溶血和易栓症[2]。基于是否存在血管内溶血的临床症状和实验室证据、是否合并骨髓衰竭及PNH克隆大小，PNH可分为经典型、PNH合并骨髓衰竭性疾病和亚临床型。
PNH为罕见疾病，全球患病率约为15.9/百万人[3]。我国尚缺乏PNH发病率的精确统计，1985—1994年针对牡丹江地区的流行病学调查显示，PNH发病率为（1.3～2.85）/百万人，患病率为9.1/百万人[4]。PNH好发于青壮年，一项回顾性研究对2009—2019年北京协和医院诊治的512例PNH患者临床资料进行了总结，发现患者中位年龄为33岁（范围：9～80岁），男女比例为1.286:1[5]。
PNH的多种并发症是影响患者生存期的重要因素，总体而言，传统方式治疗下10年生存率为70%～80%，经典型PNH患者的生存状况优于PNH合并骨髓衰竭性疾病患者[5]。鉴于PNH的临床罕见性和症状多样性，血液内科、消化内科、肾内科、急诊科、外科、神经科、皮肤科、心内科、呼吸内科等均可能成为患者的首诊科室。
为降低误诊、漏诊率，规范PNH临床诊疗行为，提高患者诊治质量，并为临床医生提供指导性意见，北京协和医院依托罕见病诊疗平台，邀请多学科专家，结合临床诊疗经验及国内外最新研究进展，制订了《阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识（2024）》。共识主要使用者包括各层级医疗卫生机构中为PNH患者实施诊断和治疗的多学科医护工作人员。
1 共识制订方法
本共识制订由北京协和医院罕见病多学科协作组发起。2024年1月组建PNH多学科诊疗共识制订小组。该小组由来自16个学科领域的26名专家共同组成，包括4名血液内科、1名感染内科、1名消化内科、3名血管外科、2名肝脏外科、2名肾内科、1名神经科、1名呼吸与危重症医学科、2名心内科、1名皮肤科、1名泌尿外科（男性学）、1名放射科、2名放射介入组、2名药剂科、1名移植科、1名营养科专家。
共识制订小组成员负责构建临床问题，开展文献检索筛选，并阅读文献摘要和/或全文后进行证据提取与汇总。数据库检索范围包括PubMed、Clinical Trials.gov、中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方数据知识服务平台等中英文数据库，检索时间为建库至2024年1月28日。依据循证医学证据质量和推荐强度，按照分级、评估、制定与评价方法（GRADE)，将证据质量分为高、中、低、极低共4个等级（附录1），推荐强度分为强推荐和选择性推荐2个等级（附录2）。
附录1
附录2
2024年4月，工作组基于国内外最新研究成果，撰写共识初稿。2024年5月，组织线上会议讨论和交流，修改和完善共识意见。2024年6月，工作组成员对共识推荐意见进行无记名投票，若赞成人数＞85%以上，则被视为达成共识，并最终形成推荐意见。
2 血液系统受累
2.1 临床表现
推荐意见
PNH血栓形成在静脉系统中最常见于肝静脉、颅内静脉/静脉窦及四肢深静脉，在动脉系统中最常见于颅内动脉和冠状动脉（证据等级：高;推荐强度：强）。
PNH的血液学临床表现主要包括以下4个方面：
1 血红蛋白尿
典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续2～3 d，可自行消退，重者持续1～2周，甚至更长时间。部分患者尿液颜色可能不深，但尿潜血持续阳性。反复的血红蛋白尿发作可导致贫血、黄疸、胆石症、肾功能不全甚至肾功能衰竭。
2 全血细胞减少
PNH与再生障碍性贫血（AA）存在密切关联。患者可能以AA起病，在病程中出现PNH克隆并逐渐增多，逐渐发展为以溶血为突出表现的PNH。部分PNH病例起病时呈现典型的溶血特征，后期可出现骨髓衰竭、血细胞减少的AA表现。
3 血栓形成
血栓形成是PNH最常见、危害最大的并发症。血小板活化、溶血产生并释放大量游离血红蛋白和消耗过量一氧化氮、内源性和外源性凝血途径激活、内皮细胞损伤及炎症细胞激活均被认为是PNH患者血栓形成的危险因素[6]。
数据显示，29%～44%的PNH患者至少发生过1次血栓事件，且血栓事件占PNH患者已知原因死亡的40%～67%[7]。血栓形成相关死亡率重要预测因素包括：急性心肌梗死、肠系膜静脉血栓形成、肺栓塞、肝静脉血栓形成、颅内静脉卒中和颅内动脉卒中[6]。
PNH血栓形成的部位以静脉系统最为常见，一项Meta分析显示，静脉系统血栓数目约占血栓总数的80.99%[6]，按发生率由高至低依次为肝静脉（40.7%）、颅内静脉及静脉窦（20.9%）、四肢深静脉（14.9%）、门静脉（10.2%）、肺栓塞（7.2%）等，此外血栓形成亦可见于动脉系统，如颅内动脉（4.9%）、冠状动脉（3.3%）等。
我国人群中，PNH血栓形成最常见于腹部静脉（73.2%），其次为四肢深静脉（33.8%）、颅内血管（29.6%）、冠状动脉（18.3%）和眼静脉（4.2%）[5]。
4 平滑肌功能障碍
血管内溶血可引起游离血红蛋白增多，使一氧化氮过量消耗，继而导致平滑肌功能障碍，临床表现为吞咽困难、头痛、腰痛、背痛、腹痛、胃胀、食管痉挛、勃起功能障碍（ED）、肺动脉高压等，少见情形包括胆囊管运动障碍、急性胰腺炎、十二指肠或结肠缺血和溃疡（可能与同时存在血栓相关）。
2.2 诊断
推荐意见
（1）临床表现符合PNH，流式细胞术检测发现至少2系细胞存在GPI缺陷克隆，可明确诊断PNH（证据等级：高；推荐强度：强）。
（2）检测荧光标记嗜水气单胞菌溶素前体的变异体（FLAER）是目前诊断PNH最为敏感且特异的方法（证据等级：高；推荐强度：强）。
流式细胞术可检测不同血细胞群体GPI锚链蛋白及锚缺失情况、精确量化PNH克隆大小，尤其对PNH小克隆的检出具有极高灵敏度，已成为当前PNH检测的金标准。若患者临床表现符合PNH，流式细胞术检测发现至少2系细胞存在GPI缺陷克隆，可明确诊断PNH[8]。PNH流式细胞术检测外周血中成熟细胞群（粒细胞、单核细胞和红细胞）时，粒细胞是首选检测细胞，测定FLAER是诊断PNH较为敏感且特异的方法。
评估活动性溶血的指标：全血细胞计数、网织红细胞计数、血清乳酸脱氢酶（LDH）、胆红素及结合珠蛋白，尤其LDH是评估溶血严重程度较为敏感的指标。PNH患者易合并缺铁，可检测铁蛋白、转铁蛋白饱和度和可溶性转铁蛋白受体等判断患者缺铁情况。
PNH血栓形成的诊断：已明确诊断PNH的患者，影像学在典型部位（如肝静脉、四肢深静脉、颅内静脉等）发现血栓形成，无论伴或不伴相关临床表现，均可认为血栓形成与PNH有关。
以血栓形成为首诊症状，此前未诊断PNH的患者，如具有以下特征：
1
年轻；
2
血栓形成出现于常见疾病的非好发部位，如腹腔内静脉、颅内静脉、真皮层静脉；
3
存在溶血证据；
4
存在血细胞减少的现象。
应考虑血栓是否由PNH所致并进行流式细胞术检测PNH克隆[7]。
2.3 治疗
PNH的治疗可分为传统治疗和补体抑制剂靶向治疗。其中传统治疗包括：
1
对症治疗：在补体抑制剂出现前，以对症支持治疗为主，包括红细胞输注、补充铁剂和叶酸、碱化尿液等。
2
免疫抑制剂：合并骨髓衰竭的患者，可采用环孢素或环孢素联合抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）治疗，也可联合促血小板生成素受体激动剂、雄激素等；
3
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）；
4
针对血栓的治疗。
2.3.1 allo-HSCT
推荐意见
（1）在补体抑制剂时代，allo-HSCT适应证：①合并严重的难治性骨髓衰竭；②伴有其他恶性血液病；③补体抑制剂疗效欠佳，出现反复溶血和/或血栓形成，输血依赖（证据等级：高；推荐强度：强）。
（2）血栓形成对allo-HSCT移植效果具有显著的负面影响（证据等级：高；推荐强度：强）。
即使在补体抑制剂治疗时代，allo-HSCT仍是PNH治疗的重要策略，且是目前治愈PNH的唯一方法，其适应证：
1
合并严重的难治性骨髓衰竭；
2
伴有其他恶性血液病，如骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病等；
3
补体抑制剂疗效欠佳，出现反复溶血和/或血栓形成，输血依赖[9]。
移植预处理方案：PNH移植早期以清髓预处理（MAC）方案为主，近年来则以减低强度预处理（RIC）方案为主（表1），目前尚缺乏PNH移植的统一预处理方案。
表1 PNH移植预处理方案
报道显示，同胞相合移植时采用环磷酰胺（Cy）+氟达拉滨（Flu）+ATG预处理，非血缘或亲缘半相合移植时采用白消安（Bu）+Cy+ATG预处理均可成功植入移植物并取得良好的移植结果[10-11]。
移植物抗宿主病（GVHD）的预防：同胞相合移植时多采用环孢素/他克莫司+/-短程甲氨蝶呤，非血缘或亲缘半相合移植时多采用环孢素/他克莫司+吗替麦考酚酯+/-短程甲氨蝶呤。
移植结局：国外一项研究分析了PNH患者allo-HSCT移植效果的影响因素，结果显示有血栓形成是移植效果更差的危险因素，而PNH亚型、预处理强度、供者类型（同胞相合、非血缘或亲缘半相合）及移植物来源（骨髓、外周血、脐血）对移植效果均无显著影响[12]。我国相关报道显示，同胞相合移植和亲缘半相合移植者的3年生存率相似（93.3%比86.5%）[13]。Ⅲ～Ⅳ级急性GVHD发生率为2.3%～12.7%，中重度慢性GVHD发生率约为9.7%[10,12-14]，移植相关死亡率约为6%～10%。
近年来PNH移植结局有了明显改善，这主要得益于移植相关死亡率的降低及补体抑制剂的应用。在移植前后使用Eculizumab（依库珠单抗）控制PNH症状并预防移植后早期暴发性溶血、血栓形成的尝试已取得良好的初步结果：6例于移植前应用，2例于移植后应用，中位随访2.3年时患者均实现移植后无病生存，且移植后应用依库珠单抗的患者急性GVHD为无或轻度，无慢性GVHD发生[10]。
2.3.2 血栓的治疗
推荐意见
（1）PNH患者若出现急性血栓形成，排除相应禁忌证后，应使用低分子肝素或肝素抗凝（证据等级：高；推荐强度：强），并开始依库珠单抗治疗（证据等级：高；推荐强度：强），同时推荐长期抗凝二级预防（证据等级：中；推荐强度：选择性推荐）。
（2）对于PNH急性血栓形成但合并血小板减少的患者，应在全面评估出血风险的前提下谨慎进行抗凝治疗（证据等级：高；推荐强度：强）。
（3）PNH患者是否进行血栓一级预防尚无定论，目前无充分证据表明其可从常规预防性抗凝治疗中获益（证据等级：低；推荐强度：选择性推荐）。
（4）在补体抑制剂治疗时代，造血干细胞移植适应证为合并严重的难治性骨髓衰竭或向高危髓系疾病转化可能的PNH，及对补体抑制剂反应不佳的PNH患者（证据等级：中；推荐强度：强）。
（5）补体抑制剂可靶向抑制补体途径激活，为具有临床溶血症状的PNH患者的首选治疗方式（证据等级：高；推荐强度：强）。
（6）C5补体抑制剂可显著增加奈瑟菌属感染风险，使用C5补体抑制剂的患者用药前应接受流行性脑脊髓膜炎（下文简称“流脑”）疫苗接种，并优选在用药前2周以上接种疫苗（证据等级：高；推荐强度：强）。
2.3.2.1 抗凝
在血栓栓塞诊断明确，无抗凝禁忌时应立即启动抗凝治疗，首选低分子肝素或肝素。如无条件开始补体抑制剂治疗，建议在排除相应禁忌证后进行长期抗凝二级预防[10]，可采用华法林、低分子肝素或口服抗凝剂（如直接凝血酶抑制剂及凝血因子Ⅹa抑制剂）。
2.3.2.2 溶栓
通过重组组织型纤溶酶原激活剂或尿激酶行溶栓治疗通常作为潜在危及生命、常规抗凝治疗无效时的替代治疗，需警惕出血风险。
2.3.2.3 补体抑制剂
回顾性研究表明，使用依库珠单抗治疗期间PNH患者年血栓栓塞事件发生率显著低于治疗前（1.07%比7.37%）[15]。肝血管受累的PNH患者依库珠单抗治疗期死亡率（2.6%比8.7%）、血栓复发率（0.5%比2.8%）均比非治疗期降低[16]。
出现血栓形成的PNH患者，应尽快使用补体抑制剂。对于已接受补体抑制剂治疗的患者，继续抗凝治疗可进一步降低血栓事件发生率[17]。目前，使用补体抑制剂后抗凝治疗的疗程尚无定论，持续长期抗凝或抗凝治疗与补体抑制剂治疗重叠3～6个月，如无其他诱发因素，溶血控制良好的患者可考虑停止抗凝治疗。
2.3.2.4 介入或手术治疗
经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）是PNH并发布加综合征的一种治疗方式[18]。按照血栓发生部位及病情严重程度，其他可采取的手术方式包括脾切除、支架植入、开颅手术、肠切除和肺叶切除术等[5]。在脾静脉血栓形成的患者中，脾切除和断流术或选择性脾动脉栓塞术可明显减轻脾功能亢进引起的血细胞减少并降低门静脉压力[19]。
2.3.2.5 PNH血栓形成的预防
病例对照研究表明，虽然PNH克隆＞50%的血栓形成高危患者接受华法林一级预防后10年内血栓形成发生率显著低于未服用华法林者（0比36.5%）[20]，但可见严重出血事件。PNH患者可能伴随血小板减少而出现出血风险增加，且中国PNH患者血栓栓塞的发生率显著低于欧美国家（6.7%比32.5%）[21]，故目前中国患者尚不推荐常规预防性抗凝治疗。
2.3.3 补体抑制剂治疗
2.3.3.1 适应证
补体抑制剂适用于经典型，或合并骨髓衰竭且伴有相对较大PNH克隆及具有临床溶血症状的PNH患者。
应用指征：LDH升高（≥1.5倍正常值上限）且存在以下症状：
1
具有中度或重度PNH症状（如严重贫血、慢性疲劳、疼痛、呼吸困难、吞咽困难、ED等）；
2
已发生或正在发生PNH并发症，如血栓形成或肾功能不全；
3
依库珠单抗可用于妊娠期间，特别是有流产史或其他妊娠并发症。
2.3.3.2 补体抑制剂的种类及特点
补体抑制剂分为远端和近端2种，前者为补体C5抑制剂，如依库珠单抗、Ravulizumab（雷夫利珠单抗）和Crovalimab（可伐利单抗）等；后者为C3抑制剂［Pegcetacoplan（佩格塞塔科普兰）］、补体旁路途径抑制剂［B因子抑制剂Iptacopan（伊普可泮）、D因子抑制剂Danicopan（达尼科潘）］、H因子抑制剂等。
依库珠单抗可有效延长经典型PNH患者的生存期[22]，显著减少血管内溶血、降低血栓事件风险[23]，并可改善肾功能、降低肺动脉高压发生率、减轻平滑肌功能障碍，且妊娠期可用。使用方法：前4周每周1次静脉输注600 mg，第5周及后续每14±2天静脉输注900 mg。
雷夫利珠单抗是长效C5抑制剂，每8周给药1次，可明显降低患者输注负担，且疗效不劣于依库珠单抗[24]。
可伐利单抗与C5的结合位点不同于依库珠单抗，其可克服因C5基因多态性导致的依库珠单抗效果不佳[25]，但C5抑制剂对补体上游C3介导的血管外溶血无效。
近端补体抑制剂如佩格塞塔科普兰可与补体C3及C3b结合，同时控制血管内及血管外溶血，疗效明显优于依库珠单抗[26]。
补体旁路途径抑制剂亦对血管内溶血和血管外溶血均有疗效，伊普可泮是首个B因子靶向抑制剂，单药口服控制PNH溶血具有良好的疗效及安全性[27-28]。
D因子抑制剂达尼科潘与C5抑制剂联合治疗可明显提高PNH患者血红蛋白水平，改善血管外溶血[29]。
目前经批准上市且纳入我国医保的补体抑制剂药物仅有依库珠单抗，其他药物可按说明书中的适应证选用。需注意，补体抑制剂仅通过阻断补体激活而发挥作用，并无法解决PIGA突变导致的GPI缺陷及其所致的红细胞大量堆积，一旦停药将会导致溶血暴发，因此需终身治疗。
2.3.3.3 C5补体抑制剂相关感染风险和预防
C5补体抑制剂可阻断补体级联反应末端的补体蛋白C5，而补体系统是人体免疫的重要组成部分，C5缺陷或水平下调可降低机体溶解杀伤病原体或细胞的能力，继而导致反复奈瑟菌属感染，尤其是脑膜炎奈瑟菌所致的流脑、菌血症，及淋病奈瑟菌所致全身淋球菌感染等。据估计，补体终末途径缺陷人群脑膜炎球菌的感染风险可达普通人群的5000～10 000倍，年绝对感染风险可达0.5%[30-31]。
药物上市后安全性研究显示，依库珠单抗累积暴露量为28 518人年（其中PNH患者为21 016人年），共报道76例脑膜炎球菌感染，累积发病率为0.25/100人年，其中8例死亡，累积死亡率为0.03/100人年[32]。脑膜炎球菌易感性增加是依库珠单抗使用后最大的感染风险。在该研究中，PNH人群的其他感染总发生率约为5.8/100人年，主要包括肺炎、菌血症/脓毒血症与脓毒症休克、泌尿系感染、葡萄球菌感染及病毒感染。可伐利单抗在中国PNH人群中的COMMODORE 3研究共纳入51例患者，报道的感染事件包括上呼吸道感染（≥10%）和菌血症（不良事件3/4级）[33]。
国际上多数PNH指南或共识建议使用C5补体抑制剂的患者接受流脑疫苗接种，并优选在首剂C5补体抑制剂用药的2周前接种疫苗。欧美国家通常推荐同时接种四价流脑疫苗（覆盖A、C、W、Y血清群）和B血清群流脑疫苗[34-35]。对于2岁以下患儿或疫苗接种不足14 d的人群（如有紧急治疗需求的PNH患者），应同时使用预防性抗生素（通常为青霉素）至疫苗接种后2周。每隔3～5年应进行疫苗重复接种。需注意，在使用C5补体抑制剂人群中，疫苗免疫可能无法完全预防脑膜炎球菌的临床感染[32,36]。
我国流行病学调查显示，国内流行的流脑菌株以A群为主，近年来B群和C群感染率出现上升趋势，呈多元化流行的特征。目前国内尚无针对B群流脑的疫苗上市。对于使用C5补体抑制剂的PNH患者，推荐在用药前2周以上接种覆盖A、C、W、Y群脑膜炎球菌多糖疫苗或多糖结合疫苗，并每5年接种1次加强针；对于2岁以下人群，应按计划免疫程序进行起始接种，加强免疫频次同前[37]。
3 消化系统受累
3.1 临床表现
推荐意见
（1）建议对自发性布加综合征患者行PNH筛查（证据等级：中;推荐强度：强）。
（2）对于出现溶血性贫血、门静脉高压并发症的患者，如影像学检查提示血栓形成，应高度怀疑PNH，并进行PNH诊断性检查（证据等级：中;推荐强度：选择性推荐）。
PNH患者消化系统受累主要包括腹痛、缺血性肠病、布加综合征及其他腹腔内脏血管血栓形成。游离血红蛋白增多导致一氧化氮消耗过度，使得肠道平滑肌痉挛引起腹痛症状，约见于40%的PNH患者[9]。我国两项临床研究显示，分别有22.83%（21/92）和38.87%（199/512）的PNH患者存在腹痛[5,38]。
此外，由于PNH患者血栓形成的风险增高，当微血栓形成于内脏血管时，将会导致缺血性肠病。缺血性肠病的症状以腹痛最为多见，亦可出现消化道出血、溃疡、肠漏等。北京协和医院一项研究显示，PNH 并发缺血性肠病好发于青中年，中位发病年龄为31岁，男性多见，主要临床表现为腹痛（5/6)、消化道出血（5/6)，内镜下以小肠受累、多发节段性病变为主要特征[39]。
布加综合征是肝静脉或肝上段的下腔静脉阻塞引起肝后性门静脉高压症所致[7]，表现为腹痛、肝脏迅速肿大、黄疸和腹水，有时也可见无症状的血栓形成。门静脉高压可导致食管-胃静脉曲张破裂出血，并可能因肝硬化引起顽固性腹腔积液、肝性胸腔积液。数据显示，10%～25%的PNH患者合并布加综合征[40]，约19%的布加综合征患者的病因为PNH[41]。对于自发性布加综合征患者，建议行PNH筛查。布加综合征患者中，PNH组治疗后6年内生存率显著低于非PNH组（70%比83%）[7,16]。
其他腹腔内脏血管血栓形成：门静脉血栓在PNH血栓中约占比10%[42]，部分患者可出现肝前性门静脉高压，引起脾肿大、脾功能亢进及血小板减少，使出血和凝血之间的平衡难以维持[19]。肠系膜动静脉血栓形成可引起外周系膜短暂缺血，部分病例可出现缺血性肠病，也可见肠梗阻的症状和体征，临床表现以腹痛为主，可伴发热、梗阻及直肠出血。
3.2 诊断
推荐意见
（1）对伴发缺血性肠病的PNH患者进行诊断时推荐行肠镜（证据等级：高；推荐强度：强）、CT及CT血管造影、超声、MRI检查（证据等级：中；推荐强度：强）。
（2）对伴发布加综合征的PNH患者进行诊断时推荐行超声（证据等级：高；推荐强度：强）、增强CT或MRI（证据等级：中；推荐强度：强）、血管造影或肝活检检查（证据等级：高；推荐强度：选择性推荐）。
PNH合并缺血性肠病：在满足PNH诊断的基础上，应进行以下检查和评估。影像学检查：包括腹盆腔增强CT+血管重建、小肠MRI或肠道超声，以评估肠道形态及血供状态、是否有动静脉血栓或狭窄等。结肠镜检查：观察肠道黏膜改变，如溃疡、炎症、出血等，同时还可进行组织活检，以明确缺血性肠病的诊断。在影像学检查中，静脉血栓引起的肠缺血可表现为局部或节段性肠壁增厚，肠腔略增宽，系膜脂肪混浊，可伴有系膜“梳状征”，反复发作可继发肠管狭窄。内镜检查通常可见不规则的环形溃疡病灶，受损黏膜与未受损黏膜间分界明显[39]。
PNH合并布加综合征：在满足PNH诊断的基础上，应进行以下检查和评估。影像学检查：包括超声、增强CT/MRI。影像学检查表现为肝脏弥漫性增大、密度减低；下腔静脉狭窄、肝静脉变细甚至缺如；腹水及侧支血管形成。若无创检查结果为阴性或无法诊断，可行静脉造影。静脉造影可明确受累的血管，以指导后续治疗[43]。一般情况下，经无创检查可明确诊断，但若仍未发现相关证据，可考虑进一步行肝活检。
3.3 治疗
推荐意见
（1）由PNH引发的缺血性肠病患者推荐进行抗凝治疗（证据等级：高；推荐强度：强），并应同时采用补体抑制剂治疗PNH（证据等级：中；推荐强度：强）。
（2）由PNH引发的布加综合征患者推荐行抗凝治疗（证据等级：高；推荐强度：强），并应同时采用补体抑制剂治疗PNH（证据等级：高；推荐强度：强）。对于球囊扩张治疗失败或不宜行球囊扩张治疗的患者，可在抗凝的基础上接受TIPS治疗（证据等级：低；推荐强度：选择性推荐）。
（3）围术期PNH患者需警惕溶血危象，建议术前1个月开始使用补体抑制剂治疗，并予以输注红细胞支持治疗（证据等级：中；推荐强度：选择性推荐）。
针对PNH患者出现的消化系统受累，首先应控制原发病活动。缺血性肠病的治疗目标是恢复血流，防止或减少组织坏死，治疗方法包括药物治疗和手术治疗。有研究表明，使用依库珠单抗规律治疗PNH后，缺血性肠病亦得到控制且未再复发[44]。对于药物治疗无效或症状严重的缺血性肠病，需进行手术干预，切除坏死肠段或进行动脉重建。若合并肠漏，可在营养支持的基础上行外科手术治疗以封闭肠漏、修复肠道缺损。
布加综合征及门静脉、脾静脉血栓的治疗亦首先控制原发病活动。此外，应遵循以下治疗原则：
1
如无禁忌，应尽快启动抗凝治疗。
2
溶栓：溶栓治疗PNH合并腹腔静脉血栓缺乏相关证据，目前仅可参考深静脉血栓（DVT）的治疗经验。排除溶栓禁忌后，急性血栓形成、无门静脉海绵样变性、无肝硬化基础、不合并或仅轻度门静脉高压的患者可考虑溶栓治疗。局部溶栓的方式包括经皮经肝穿刺插管及肠系膜上动脉插管溶栓等。由于经皮穿刺途径存在出血风险，需谨慎选择。经肠系膜上动脉插管间接溶栓相对安全，但目前仅有单中心研究病例或个案报道，临床安全性及有效性亟待进一步验证。溶栓治疗期间需密切监测D-二聚体水平及凝血功能，溶栓治疗3 d时评估目标血管再通情况，后续可根据患者情况继续口服抗凝药物。
3
血管成形术（球囊扩张及支架置入术）：通过球囊扩张可再通被阻塞的血管，必要时同步或分步行血管内支架植入以维持血管的开放状态。治疗指征：在急慢性血栓形成的基础上，存在门静脉主干及其各大属支包括脾静脉和肠系膜上、下静脉均有血栓形成且无法行分流术者。主干血管闭塞时间长、血管狭窄重、主干无法开通或血管内膜损伤、血管弹性明显下降时，不适宜行血管成形术。如闭塞的血管开通困难，则存在刺破血管或支架进入游离腔隙的风险。
4
如初始治疗失败，可采取TIPS 或外科分流术为肝脏减压[45]。存在急性肝衰竭的患者可行肝移植手术。TIPS是指经颈静脉入路，自肝静脉穿刺至肝内门静脉，在肝静脉与门静脉之间建立门-体分流通道，以达到降低门静脉压力目的的一种治疗手段。该措施可被用以缓解PNH患者肝静脉血栓导致的布加综合征，但其可行性和分流通道长期通畅性需进一步研究。
PNH患者行TIPS治疗的指征：
1 食管-胃静脉曲张破裂出血
预防食管静脉曲张破裂出血时，TIPS或外科手术均可作为内镜联合治疗失败时的二线治疗方法。但在肝功能较差时，建议优先选择覆膜支架TIPS[46]。发生保守治疗难以控制的胃静脉出血时，TIPS可作为挽救措施，此时还需对曲张静脉进行栓塞。
2 肝硬化引起腹腔积液
对于肝硬化顽固性或复发性腹腔积液患者，建议优先行TIPS治疗[47]。
3 肝性胸腔积液
在低盐饮食控制及利尿剂治疗无效的情况下，TIPS为可供选择的治疗方式之一。
4 门静脉血栓
门静脉血栓曾为TIPS的相对禁忌证，随着影像手段的进步和操作经验的积累，该观念已逐步发生改变。如门静脉血栓患者在规范抗凝治疗基础上症状进一步加重，或存在抗凝禁忌或6个月抗凝治疗无效，可考虑行TIPS[48]。当存在门静脉海绵表型、门静脉纤维化或肝内门静脉血栓时，操作失败或并发症发生率相对较高。
PNH慢性溶血引起胆囊结石的患者常行内镜下括约肌切开术、内镜下逆行胆道引流或胆囊切除术治疗。围术期PNH患者存在因感染、手术等发展为溶血危象的风险，建议需要行择期手术的患者至少在术前1个月开始使用补体抑制剂治疗，以实现溶血的良好控制。对于未采用补体抑制剂治疗的患者，术前输注成分血可减少溶血恶化，也被推荐为PNH患者围术期管理的手段之一。
4 泌尿系统受累
推荐意见
（1）PNH急性溶血伴急性肾损伤（AKI）的对症治疗，建议采用水化、碱化尿液、袢利尿剂利尿，必要时行肾脏替代治疗(证据等级：高；推荐强度：强）。
（2）PNH急性肾静脉血栓形成患者建议抗凝治疗，而急性肾静脉血栓形成伴显著肾功能受损时，建议介入溶栓治疗(证据等级：中；推荐强度：选择性推荐）。
（3）补体抑制剂可预防AKI的发作并延缓慢性肾脏病（CKD）进展，宜尽早开始治疗(证据等级：高；推荐强度：强)。
4.1 临床表现
肾功能损伤是PNH除血栓栓塞事件外的又一大并发症。PNH急、慢性溶血可通过多种机制介导肾功能损伤，甚至出现肾功能衰竭。肾功能不全可使PNH患者死亡风险增高8倍，而肾功能衰竭则是8%～18%的PNH患者主要死亡原因[49-50]。肾脏受累包括AKI、CKD、范可尼综合征及肾静脉血栓形成。
在未经补体抑制剂治疗的PNH患者中，AKI发生率约为15%，其中约1/3需透析支持[51]。数据显示，PNH患者CKD风险较一般人群升高6倍[51-52]。约14%～65%的PNH患者存在不同程度的肾功能不全，约3%的PNH患者进展为终末期肾病[5,51,53]。范可尼综合征表现为肾性糖尿、氨基酸尿、低磷血症、近端肾小管酸中毒等。PNH合并范可尼综合征以个案报道为主，由于症状隐匿，真实的发病率可能被低估。在发生范可尼综合征的PNH患者中，近端肾小管功能障碍常与CKD并存。
PNH患者肾脏受累MRI影像特征：正常肾脏皮质在T1加权像（T1WI)序列上的信号强度略高于髓质，呈等或略低信号，皮髓质分界清晰；在T2加权像（T2WI)序列上，与正常肾脏皮髓质信号相似，均为略高信号。PNH患者肾小管上皮细胞内由于含铁血黄素沉积，在T1WI序列上双肾皮质信号减低，皮髓质信号比倒置，在T2WI序列上皮质呈明显低信号。由于PNH患者存在血管内溶血，肝、脾通常无异常铁沉积，而仅出现肾脏铁沉积，但如果患者多次接受输血治疗，MRI也可出现肝、脾信号减低。
4.2 病理生理机制
PNH急、慢血管内溶血可通过多种机制导致肾脏损害。急性血管内溶血可导致游离血红蛋白释放，经肾小球滤过后产生血红蛋白尿，对肾小管具有直接毒性。血红蛋白还可与Tamm-Horsfall蛋白结合，产生血红细胞管型，阻塞肾小管。游离血红蛋白与一氧化氮结合后可介导肾脏内血管收缩，尤其在肾髓质中可引起严重且持久的低氧和肾小管坏死[54-55]。慢性血管内溶血则可使肾小管上皮细胞反复暴露于血红蛋白中，引起肾小管尤其是近曲小管含铁血黄素沉积，以致肾小管损伤。此外，PNH复发性微血管血栓形成可导致肾皮质缺血性坏死，髓质微梗死，介导肾小管萎缩和间质纤维化，肾功能受损。
4.3 治疗
AKI是 PNH 的急性并发症。急性溶血伴AKI的治疗措施包括：水化、碱化尿液（纠正尿液pH值至＞6.5）、袢利尿剂利尿，必要时行肾脏替代治疗。急性血栓形成者建议抗凝治疗，而急性肾静脉血栓致明显肾功能受损时，建议介入溶栓治疗。
应尽早开始补体抑制剂治疗，以改善临床结局。在原发病治疗方面，肾功能不全患者对依库珠单抗的耐受性良好，可预防AKI进一步发作，并延缓CKD进展。约70%～80%的PNH患者在应用依库珠单抗治疗期间肾功能可保持稳定，约20%～25%的患者肾小球滤过率得到改善，且基线肾功能为CKD 1～2期患者肾功能改善的比例高于基线肾功能为CKD 3～5期患者[51,56]。对于已发生范可尼综合征的患者，补体抑制剂治疗后范可尼综合征可持续存在。
5 神经系统受累
推荐意见
（1）PNH患者若合并使用口服避孕药、妊娠或产褥期、恶性肿瘤、感染、头部外伤及脱水等危险因素时，颅内静脉系统血栓形成（CVT）发生风险增高，尤其当患者出现头痛、视物模糊或复视、局灶性神经功能障碍、癫痫发作等症状时，需警惕CVT（证据等级：低；推荐强度：选择性推荐）。
（2）对于疑似CVT患者，CT/CT静脉成像(CTV)、MRI/MR静脉成像(MRV)均可作为主要的检查方法；MRI/MRV可准确诊断大多数CVT，磁敏感加权成像(SWI)、T2WI或弥散加权成像（DWI）序列有助于提高CVT诊断率，如仍无法明确诊断或拟行血管内介入治疗时可完善数字减影血管造影（DSA）（证据等级：低；推荐强度：选择性推荐）。
（3）PNH合并CVT患者在积极治疗PNH的同时，无禁忌情况下应尽早启动抗凝治疗（证据等级：低；推荐强度：选择性推荐）。
PNH引起的神经系统并发症主要是颅内动静脉血栓形成。其中以CVT较为常见，发生率为2%～8%[57]，颅内静脉或静脉窦血栓形成后可使血液回流受阻或脑脊液循环障碍，导致颅内高压和局灶性脑损害。PNH患者颅内动脉血栓形成可引发缺血性脑卒中。
5.1 CVT临床表现
青年女性多见，与非PNH相关CVT患者相比，PNH患者诊断为CVT时的年龄更小（中位29岁），既往或合并其他部位静脉血栓的比例及死亡率均更高[58]。
上矢状窦血栓形成是CVT最常见的类型，患者在后续病程中发生出血性梗死的风险随之升高[59-60]。多数患者急性或亚急性起病，临床表现与静脉血栓形成部位、严重程度相关，包括颅内高压相关症状（头痛最为常见，占比70%～90%，可表现为孤立性头痛；呕吐、视物模糊、视野缺损、视盘水肿），局灶神经系统症状（肢体无力、感觉障碍、失语、偏盲等），癫痫发作（可为皮层静脉血栓形成的唯一症状），广泛脑受累症状（意识障碍、认知功能障碍等），其他少见症状（雷击样头痛、先兆偏头痛、颅神经麻痹、精神症状、耳鸣），部分患者可无症状（如部分皮层静脉血栓形成）[60]。神经系统受累时通常病情复杂、进展快，应引起重视。
5.2 PNH患者并发CVT的诊断
5.2.1 临床疑诊CVT
1 危险因素
PNH是CVT的高危因素，同时合并使用口服避孕药、妊娠或产褥期、恶性肿瘤、感染、头部外伤及脱水等危险因素的患者发生CVT风险将进一步增高。
5 临床表现
头痛（尤其是新发头痛或既往原发性头痛患者出现不同于以往特征的头痛）、具有颅内压增高的症状或体征、局灶性神经功能障碍（尤其是不符合特定血管分布或累及多个血管区域时）、癫痫发作。
5.2.2 影像学检查
临床症状疑诊CVT时，CT/CTV、MRI/MRV均可作为主要的检查方法。其中MRI/MRV可准确诊断大多数CVT，SWI、T2WI或DWI序列有助于提高CVT诊断率，常规影像学仍无法明确诊断或拟行血管内介入治疗时，可完善DSA。
诊断依据为脑静脉血栓的直接及间接征象[61]：
1 直接征象
血栓在不同时期有不同的影像特点：急性期时血栓在CT图像上呈高密度影（如条索征、三角征）,在MRI T1WI图像呈等信号、T2WI图像见血管流空信号消失；亚急性期时CT图像密度减低，MRI T1WI图像呈高信号；慢性期时CT图像呈低密度，MRI T1WI、T2WI图像呈低信号。增强CT或MRI可见静脉血栓部位充盈缺损（如空三角征）。MRV或CTV或DSA可见受累静脉（窦）狭窄或闭塞。
2 间接征象
为静脉血栓形成后的继发改变，包括静脉引流区域的脑实质损害（脑水肿、脑出血或凸面蛛网膜下腔出血、静脉性梗死，不符合动脉供血分布）、代偿增多或扩张的皮层或深髓静脉影（SWI/T2WI/FLAIR序列的敏感性更高）[62]。
5.2.3 实验室检查
1
D-二聚体升高可辅助CVT的诊断，但阴性者不能除外。
2
易栓症相关检查：抗磷脂抗体、狼疮抗凝物、蛋白C、蛋白S等。
3
其他：炎症、免疫、感染及肿瘤指标，必要时腰穿评估有无中枢神经系统感染。
5.3 PNH并发CVT的治疗
包括针对PNH的治疗和针对CVT的治疗两方面。针对PNH的治疗主要为补体抑制剂，其可有效减少血栓形成，应尽早使用。单纯抗凝无法有效预防血栓复发，若正在使用补体抑制剂，建议增加补体抑制剂的剂量。
针对CVT的治疗包括[63]：
1 抗凝治疗
无禁忌者应尽早启动抗凝治疗，且少量颅内出血并非抗凝的绝对禁忌证。急性期可使用低分子肝素或肝素治疗，疗程为1～4周。急性期后应继续口服抗凝药物，如华法林。新型口服抗凝药物如达比加群、利伐沙班等在PNH患者中尚缺乏高级别证据。PNH并发CVT患者的抗凝疗程需结合是否应用补体抑制剂、原发病控制情况、血栓病程、血小板计数等个体化决策[64]。
2 血管内治疗
其安全性和有效性尚待评估，是否启动血管内治疗需个体化分析。抗凝治疗无效、无严重颅内出血、重症患者可考虑局部溶栓；已有颅内出血或其他方法治疗无效的急性/亚急性患者可考虑机械取栓或球囊扩张成形术；慢性血栓相关静脉窦狭窄和颅内高压患者可考虑支架植入。
3 对症治疗
可采用头高脚低位、过度换气、甘露醇或其他高渗药物降低颅内高压，并注意避免过度脱水后加重高凝状态。若上述治疗仍出现难以控制的颅内高压，经权衡利弊可考虑去骨瓣减压、视神经鞘减压等手术治疗。对于存在癫痫发作的患者，应尽早使用抗癫痫药物，无癫痫发作的患者不推荐预防性使用抗癫痫药物。
6 呼吸系统受累
6.1 临床表现
PNH患者呼吸系统受累主要表现为呼吸困难和肺栓塞。
1
呼吸困难是PNH患者的常见症状，主要原因包括：
①贫血引起组织供氧不足，导致呼吸困难，呼吸困难程度与贫血严重程度相关；
②肺血栓栓塞引起呼吸困难，可突然发生或加重，也可表现为慢性呼吸困难；
③肺动脉高压：肺栓塞和肺循环中一氧化氮大量消耗可导致肺动脉高压。
2
肺栓塞：肺栓塞是因各种血栓阻塞肺动脉或其分支所导致的—组疾病，其可显著增加PNH患者死亡风险[6]。PNH患者合并肺栓塞的发生率及其临床表现严重程度可存在极大差异，一些报道中未见PNH病例发生肺栓塞，部分研究中肺栓塞发生率为18.2%～30%[65]；轻者可无症状，为偶然检查时发现，重者可出现血流动力学不稳定甚至猝死。
常见症状包括：呼吸困难与气促、胸膜炎性胸痛、晕厥、咳嗽、咯血、心悸、低血压和/或休克、猝死。需注意的是，PNH患者因贫血常伴有慢性呼吸困难，肺栓塞症状易被漏诊。
6.2 诊断
推荐意见
（1）PNH患者出现呼吸困难症状时，需评估贫血程度、积极治疗原发病（证据等级：中；推荐强度：选择性推荐），并综合评价是否存在肺栓塞、肺动脉高压及其他心肺疾病（证据等级：中；推荐强度：选择性推荐）。
（2）对于疑诊肺栓塞的患者，推荐根据是否合并血流动力学障碍而采取不同的诊断策略：血流动力学稳定者首选CT肺动脉造影（CTPA）检查（证据等级：中；推荐强度：强）；血流动力学不稳定者，如无条件或不适合行CTPA检查，床旁超声心动图发现右心室负荷增加和/或肺动脉、右心腔内血栓证据，在排除其他疾病后，可按照肺栓塞进行治疗（证据等级：低；推荐强度：选择性推荐）。
PNH患者发生呼吸困难时，首先应该评估贫血严重程度，积极纠正贫血。如出现突发性呼吸困难加重，或呼吸困难与贫血程度不匹配时，应进行以下鉴别诊断：
1
肺栓塞：关注患者有无身体其他部位（如腹部或者下肢）血栓证据，可选择CTPA或肺灌注/通气显像明确诊断。
2
肺动脉高压：可通过超声心动图进行筛查，必要时行右心导管检查明确诊断。
3
合并其他心肺疾病。
在呼吸系统方面，一般可行胸片或胸部CT、肺功能、血气分析等辅助判断。
PNH患者合并肺栓塞的诊断：
1
临床可能性评估：
①危险因素：PNH是肺栓塞的高危因素，此外需关注是否合并其他静脉血栓危险因素，如手术、创伤、急性内科疾病（如心力衰竭、呼吸衰竭、感染等）、其他慢性疾病（如抗磷脂综合征、肾病综合征、炎症性肠病、骨髓增殖性疾病等）。合并其他危险因素时，肺栓塞风险将会进一步增高。
②临床症状与体征：PNH患者出现不明原因的呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥或休克，或伴有单侧或双侧不对称性下肢肿胀、疼痛等，对肺栓塞的诊断具有重要提示意义。
③可疑肺栓塞患者若发现下肢 DVT 或右心负荷增加则增加诊断为肺栓塞的可能性，但PNH肺栓塞与DVT并无明显相关性。
2
血D-二聚体筛查：D－二聚体水平对于PNH相关肺栓塞的筛查具有一定参考价值。
3
影像学检查：血流动力学稳定的疑诊肺栓塞患者推荐首选CTPA。对于血流动力学不稳定的疑诊患者，如条件允许、亦建议行CTPA明确诊断；如无法完成CTPA，建议行床旁超声心动图检查，一旦发现右心室负荷增加和/或肺动脉、右心腔内血栓证据，在排除其他疾病后，可按照肺栓塞进行治疗。如PNH患者无肺栓塞症状，不建议常规进行肺栓塞影像学检查。
6.3 PNH合并急性肺栓塞的治疗
推荐意见
（1）对于合并急性肺栓塞的高危PNH患者，如无溶栓禁忌，推荐溶栓治疗（证据等级：中；推荐强度：强），溶栓治疗前如需初始抗凝治疗，首选普通肝素（证据等级：中；推荐强度：强）。
（2）急性肺栓塞初始抗凝推荐使用低分子肝素、肝素、磺达肝癸钠（证据等级：中；推荐强度：选择性推荐），长期抗凝可使用华法林或直接口服抗凝剂（证据等级：低；推荐强度：选择性推荐）。
（3）经补体抑制剂治疗病情控制良好的PNH患者 (LDH＜1.5倍正常值上限)，若肺栓塞完全缓解，且无其他血栓形成的危险因素，抗凝疗程通常为3～6个月，无限期抗凝治疗并非必需选择（证据等级：低；推荐强度：选择性推荐）。
PNH患者如无肺栓塞证据及既往肺栓塞病史，亦无血栓形成高危因素，不推荐常规预防性抗凝治疗。因急性内科疾病或拟行外科手术住院，可采取短期预防性抗凝治疗。PNH患者妊娠晚期可使用低分子肝素抗凝治疗，并持续至产后8～12周。
由于目前相关证据较为匮乏，需坚持个体化干预策略。对于合并急性肺栓塞的PNH患者，应尽早启动针对PNH的补体抑制剂治疗及针对肺栓塞的对症治疗。根据血流动力学状态，可将患者定义为高危（血流动力学不稳定）和非高危（血流动力学稳定）。针对肺栓塞的治疗措施包括支持治疗、溶栓治疗和抗凝治疗。
6.3.1 支持治疗
监测生命体征、吸氧，必要时可予以无创机械通气或经气管插管机械通气。对于合并休克或低血压的患者，需进行血流动力学监测，必要时给予血管活性药物治疗。
6.3.2 溶栓治疗
对于急性高危患者，如无溶栓禁忌，推荐溶栓治疗。溶栓药物建议选择重组组织型纤溶酶原激活剂50 mg、尿激酶20 000 U/kg或重组链激酶 150 0000 U，2 h持续静脉滴注（用药前应充分评估出血风险）。溶栓时间窗一般为诊断 14 d以内，但鉴于可能存在血栓的动态形成过程，对于溶栓时间窗不作严格限定。
6.3.3 抗凝治疗
一旦明确诊断，应尽早启动抗凝治疗。胃肠外抗凝药物主要包括低分子肝素/肝素或磺达肝癸钠、阿加曲班、比伐卢定等。口服抗凝药包括华法林、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。对于PNH患者合并急性肺栓塞患者，低分子肝素或肝素抗凝仍为首选治疗，长期抗凝可使用华法林或直接口服抗凝剂。未经治疗的PNH是肺栓塞复发的危险因素之一，因此部分学者建议无限期抗凝治疗。
最近研究观点认为，抗凝治疗和补体抑制剂治疗重叠3～6个月的PNH患者，在同时满足以下条件时可考虑停止抗凝治疗：
1
PNH控制良好（LDH＜1.5倍正常值上限)；
2
肺栓塞得到缓解：症状消失，CTPA或V/Q未见明显残留血栓，超声心动图无肺动脉高压表现；
3
不存在其他血栓形成的危险因素。