导读

BRAF突变是晚期黑色素瘤的重要驱动基因和独立预后危险因素，在国外突变率约50%，在我国约为20-25%。尽管BRAF抑制剂（BRAF inhibitor,BRAFi）联合MEK抑制剂（MEK inhibitor, MEKi）为部分BRAF突变患者带来了长期生存获益，耐药性仍然是一个主要的临床挑战。耐药机制包括原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。

在BRAF抑制剂耐药后，再挑战治疗是一种有效策略。由于获得性耐药的不稳定性，耐药后中断治疗或使用其他疗法一段时间，再重新使用同类治疗仍可能获益。对于使用BRAFi±MEKi后复发或进展的III-IV期患者，包括接受过多线治疗和存在脑转移的患者，BRAFi与MEKi联合再挑战治疗优于BRAFi单药治疗。既往临床研究中，再挑战治疗距前次靶向治疗的间隔期通常在4-12周，即使首次治疗无反应的患者，进行再挑战仍有可能获益。

从源头探索延缓或阻断耐药的策略也进行了一系列的研究。SECOMBIT和DREAMseq研究显示先双免后双靶有生存获益，但伴随的3-4级不良反应风险较高。B-CHECK这项真实世界研究比较了双靶、单免、双免治疗在晚期BRAF突变黑色素瘤东亚人群中的综合获益，发现双免序贯双靶方案在改善生存方面更有优势，但双免在东亚人群中的疗效可能差于高加索人群，且不良事件发生率较高。Keynote-022，COMBI-i和Imspire150三项研究的荟萃分析显示双靶联合免疫三药组在PFS和OS方面显著获益，但客观缓解率无提高，3级以上不良反应更高。亚组分析显示，高PS评分、高LDH水平和高肿瘤负荷的患者更倾向于从靶免三联疗法中获益。靶免联合或序贯治疗的策略在以肢端、粘膜黑色素瘤亚型为主的亚裔患者中仍需要进一步探索其最佳模式及进一步的生物标志物分析。

其他针对BRAF突变靶向治疗耐药的策略多在临床前或早期临床研究阶段，包括BRAFi±MEKi联合HSP90抑制剂、泛BRAF/RAF抑制剂±MEKi，以及靶向BRAF联合其他靶向或免疫治疗等，也有研究采用BRAFi/MEKi结合脂质载体、微针技术和光热转换纳米载药系统等技术改进方法来延缓或克服耐药。

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