假尿嘧啶是最普遍的RNA修饰，其异常功能与多种人类疾病有关。然而，假尿嘧啶化对造血的具体影响仍然知之甚少。

2024年4月18日，中国医学科学院/北京协和医学院施均、初雅婧及袁卫平共同通讯在Blood在线发表题为“Mitochondrial tRNA pseudouridylation governs erythropoiesis”的研究论文，该研究揭示了tRNA假尿嘧啶化在红细胞生成中的作用及其与线粒体肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞性贫血(MLASA)发病机制的关系。

假尿嘧啶是tRNA、rRNA和mRNA中最丰富的RNA修饰。它在RNA生物学中起着至关重要的作用，影响蛋白翻译、mRNA前体加工和各种细胞功能等过程。假尿嘧啶化是指由假尿嘧啶合成酶(PUSs)催化将尿嘧啶(U)转化为假尿嘧啶(Ψ)的过程。异常的假尿嘧啶化与几种人类疾病有关，例如，在干细胞承诺、白血病发生和胶质母细胞瘤中，PUS7介导的假尿嘧啶化。

红细胞生成是一个复杂的过程，有不同的阶段，任何干扰都可能导致贫血。铁粒幼红细胞性贫血(SA)是一种以环形铁粒幼红细胞为特征的贫血。先天性铁粒幼红细胞性贫血(congenital sideroblastic anemia, CSA)的致病基因LARS2、ABCB7和ALAS2等主要参与血红素生物合成、铁硫团块生物发生、线粒体翻译和呼吸等涉及线粒体的途径，表明贫血与线粒体存在关联。一种罕见的SA，被称为线粒体肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼红细胞性贫血(MLASA)，涉及多系统缺陷，并与三个基因的突变相关：假尿嘧啶合成酶1 (PUS1)、线粒体酪氨酸tRNA合成酶(YARS2)和MT-ATP6基因。PUS1是第一个被发现与MLASA相关的基因，但PUS1在红细胞生成中的作用仍不清楚。

机理模式图（图源自Blood ）

该研究通过使用携带PUS1基因突变的患者特异性诱导多能干细胞(iPSCs)和相应的突变小鼠模型，证实了MLASA iPSCs的红细胞功能受损和MLASA小鼠模型的贫血。MLASA诱导多能干细胞和小鼠红母细胞均表现出线粒体功能受损和蛋白质合成受损。在机制上，PUS1缺陷导致假尿嘧啶化缺失导致线粒体tRNA水平降低，导致线粒体翻译异常。筛选旨在增强呼吸或血红素合成的线粒体补充剂对促进红细胞分化的作用有限。

有趣的是，mTOR抑制剂雷帕霉素通过抑制mTOR信号传导和蛋白合成促进MLASA-iPSCs的红系分化，并且在MLASA小鼠模型中观察到一致的结果。重要的是，雷帕霉素治疗有效地改善了MLASA患者的贫血表型。该研究为线粒体tRNA假尿嘧啶化在控制红细胞生成中的关键作用提供了新的见解，并为面临蛋白质翻译相关挑战的贫血患者提供了潜在的治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2023022004

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