CAR-T治疗Richter转化

慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中有10%~15%会发生Richter转化（RT），多转化为大B细胞淋巴瘤（LBCL）。一旦发展为RT，患者的中位生存期往往只有3-12个月。RT患者没有标准治疗，一般参考LBCL的方案。因此RT患者存在极大的未满足治疗需求。

CD19 CAR-T是LBCL的革命性治疗手段，但关键研究往往排除RT患者，RT患者接受CD19 CAR-T的报道极为缺乏。因此学者开展一项国际性多中心回顾性研究，以探讨CD19 CAR-T治疗RT患者的疗效和安全性，该研究是目前CD19 CAR-T治疗RT患者的最大样本研究，结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

研究结果

该研究纳入12家中心接受商业化CAR-T治疗的RT患者共69例（仅纳入非霍奇金淋巴瘤，排除霍奇金淋巴瘤和其他亚型），患者特征见表1。

从诊断CLL到诊断RT的中位时间为6年，12例患者(17%)同时诊断为RT和CLL。23例患者评估了RT与原发CLL的克隆关系，均确定为克隆相关。在CAR-T治疗之前，58例(84%)患者接受过中位4线的CLL和/或RT治疗，包括BTKi、BCL2i或两者；除2例患者外，所有患者在CAR-T之前均接受过RT治疗，既往RT治疗的中位数为2线。CAR-T之前的末线治疗具有异质性，包括BTKi(13例患者，19%)、免疫化疗(20例患者，29%)和BTKi + BCL2i (8例患者，12%)。7例患者(10%)在CAR-T前有活动性或既往的RT相关CNS受累。

CAR-T输注时的中位年龄为64岁。59例患者(86%)在CAR-T输注前接受了桥接治疗；但只有2例患者将苯达莫司汀作为桥接治疗的一部分，且没有患者将苯达莫司汀作为CAR-T之前末线治疗的一部分。患者接受的CAR-T产品包括44例患者(64%) axi-cel、17例患者(25%) tisa-cel、7例患者(10%) lisocel和1例患者(1%) brexel。68例患者(99%)接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋，1例患者(1%)接受苯达莫司汀治疗。从单采至CAR-T输注的中位时间为34日。41例(59%)患者接受BTKi作为CAR-T伴随治疗。

66例患者在CAR-T输注后接受缓解评估，3例患者在评估疗效前因CAR-T输注后的不良事件死亡。最佳总体缓解（ORR）为63.8%，包括：完全缓解(CR) 32例(46%)，部分缓解(PR) 12例(17%)，疾病稳定1例(1%)，疾病进展21例(30%)。

CAR-T输注后中位随访24个月，中位PFS为4.7个月，中位OS为8.5个月；1年和2年PFS率分别为35.7%和28.9%，1年和2年OS率分别为42.9%和38.3%。

在39例疾病进展患者(57%)中，3例患者(占所有进展事件的8%)为CNS内进展。12例患者(17%)发生非复发死亡(NRM)，其中9例死于感染(其中4例死于COVID-19)， 1例死于呼吸衰竭，1例死于颅内出血，1例死于卒中。输注后3个月的NRM率为7.3%，12个月时为13.4%。图2所示，达到CR患者的中位缓解持续时间（DOR）为27.6个月，而达到PR患者为2.1个月。

15例患者在达到CR之前达到PR，从PR到CR的中位时间为90天(图3)。在证实存在克隆相关RT的患者中，缓解率和生存期在数值上与总体研究人群相似。

27例患者接受了治疗后CLL微小残留病(MRD)评估，其中23例患者通过流式细胞术进行MRD评估，3例患者通过clonoSEQ检测，1例患者方法未知。在血液样评估MRD的21例患者中，17例(81%)为MRD阴性（灵敏度10^-4）(U-MRD4)；在骨髓样本评估MRD的15例患者中，12例(80%)为MRD阴性；当同时考虑血液和骨髓样本时，27例患者中有22例(81%)为至少一种检测MRD阴性。16例患者在CAR-T治疗前和后进行了配对的MRD评估，其中9例(56%)在CAR-T治疗后达到血液或骨髓MRD阴性(1例通过ClonoSEQ, 8例通过流式细胞术)，5例(31%)在CAR-T治疗前和治疗后的血液或骨髓均达到MRD阴性, 2例(13%)在CAR-T治疗前和治疗后均为MRD阳性。22例血液或骨髓MRD阴性患者的中位PFS为20.3个月，中位OS为38.4个月。4例患者在CAR-T输注后的中位5.5个月接受alloSCT巩固，这些患者在CAR-T后和移植前均处于CR状态；1例患者于移植后21个月因疾病进展死亡，其余3例患者均存活，分别随访3.8、6、24.3个月。无患者接受自体干细胞移植作为巩固治疗。

在CAR-T输注后PFS的多因素分析中(表2)，较高的基线LDH和CRP仍与较短的PFS相关。在CAR-T输注后OS的多因素分析中，既往接受过较多的RT治疗线、较高的基线肿瘤Ki67增殖指数以及较高的基线LDH和CRP与较短的OS相关。作者重复分析以评估BTKi的不同用药模式(BTKi作为单采前最新治疗的一部分，或作为桥接治疗的一部分，或伴随CAR-T)，未发现BTKi用药模式与PFS或OS改善显著相关。

不良事件见表3。11例(16%)患者发生≥3级CRS, 25例(37%)患者发生≥3级ICANS。在接受axi-cel或brexus -cel治疗的患者和接受tisa-cel或liso-cel治疗的患者中，发生≥3级ICANS的患者比例分别为43%和25%。与总体研究人群相比，接受BTKi作为桥接治疗的患者和接受BTKi作为伴随治疗的患者的CRS和ICANS发生率相似。在logistic回归分析中，没有基线危险因素与≥3级CRS的较高风险相关，只有既往接受维奈克拉治疗CLL与≥3级ICANS的发生率差异相关(OR=0.24)

总结

该研究是CD19 CAR-T治疗RT患者的最大型研究，纳入69例患者。CAR-T输注时的中位年龄为64岁。患者既往接受过中位4线的CLL和/或RT治疗，包括58例(84%)患者既往接受过BTK和/或BCL2抑制剂治疗。给药的CAR-T产品包括44例患者(64%)为axicabtagene ciloleucel、17例患者(25%)为tisagenlecleucel、7例患者(10%)为lisocabtagene maraleucel和1例患者(1%)为brexucabtagene autoleucel。分别有11例(16%)和25例(37%)患者发生≥3级CRS和ICANS。总缓解率为63%，其中46%达到完全缓解(CR)。中位随访24个月，中位PFS为4.7个月，2年PFS为29% ；中位OS为8.5个月，2年OS为38%。在达到CR的患者中，中位缓解持续时间为27.6个月。

总的来说，该研究证实CAR-T治疗RT患者是安全有效的。但也需要进一步优化患者选择、桥接治疗和CAR-T后维持治疗，以提高疗效并减少毒性。与CAR-T治疗LBCL一样，感染仍然是NRM的主要原因，应严格关注抗感染预防，并采取措施降低COVID-19相关风险。该研究支持通过前瞻性临床试验继续探索CAR-T治疗RT。

参考文献

Kittai AS,et al. Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Richter Transformation: An International, Multicenter, Retrospective Study.J Clin Oncol . 2024 Mar 29:JCO2400033. doi: 10.1200/JCO.24.00033.

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