克罗恩氏病是一种炎症性肠病（IBD），可能会影响从口腔到肛门的胃肠道的任何部分。虽然目前病因尚不清楚，但多认为是由遗传因素、免疫和细菌等因素综合作用引起的，免疫抑制剂是常见治疗药物，在克罗恩病的应用上有哪些优势？梅斯医学特邀北京大学人民医院消化内科副主任陈宁教授，为大家分享免疫抑制剂在克罗恩病治疗中的角色，优势及未来的发展方向。

 

Q1：什么是克罗恩病（Crohn's disease,CD）？

陈宁教授：克罗恩病其实是用克罗恩医生的名字来命名的。1932年，克罗恩医生总结了他临床上碰到的一组病人特征，以长期的消化道慢性炎症为主要表现，炎症可以累及到消化道的全层。可以是溃疡，也可能是漏管，形成穿孔、脓肿等病理改变。甚至在疾病后期会引起肠腔的狭窄，导致肠梗阻。目前克罗恩病的发病病因并不完全清楚。一方面认为跟个人基因的易感性有关，同时也跟生活环境有关，主要是跟肠道菌群失衡、饮食等因素有关。除此之外，免疫系统的整体失调也是其病因的重要因素。

这类疾病过去认为白种人群居多，在西方世界容易爆发，在东方人群里是相对少见甚至罕见的。但是在过去的20～30年中，发现中国、印度、日本等这些亚太国家，克罗恩病的发病率迅猛增长，随着病人的增多，对这个疾病的认识更多，治疗手段也越来越多。

 

Q2免疫抑制剂在当前炎症性肠病（IBD）的治疗中扮演怎样的角色？在中国应用情况如何？

陈宁教授：炎症性肠病的治疗药物分为五类，分别是五氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂，新型生物制剂和小分子的口服药物。免疫抑制剂在CD治疗中处于一个中间位置，这几类药物摆在医生和病人面前如何选择？一般有两种选择方式，一种叫做升阶梯治疗，另一种叫做降阶梯治疗。顾名思义，升阶梯就是从最简单的和副作用最小的药物用起，如果用了没有效果，再逐级的去升级治疗，那么降阶梯就是从最好的药物，或者是说疗效最好，但是相对副作用偏大些的药物开始用起，在把病情控制住之后，再逐渐往下降级治疗。

克罗恩病更适合降阶梯的治疗，也就是生物制剂或者是免疫抑制剂，会作为主要的治疗手段。主要作用一是诱导克罗恩病症状缓解，二是维持治疗。由于克罗恩病是慢性的、长期的疾病，所以需要用药长期维持治疗，避免复发。

免疫抑制剂有一个非常重要的作用，就是患者在使用糖皮质激素已经把炎症控制到一定程度之后，为了防止继续使用糖皮质激素预防复发，用免疫抑制剂作为后续的序贯治疗。因为糖皮质激素虽然治疗克罗恩病在短时间内疗效很好，但是长期使用带来的副作用非常多，包括骨质疏松、电解质紊乱、高血压、糖尿病、增加机会性感染等。对糖皮质激素治疗有效且产生糖皮质激素依赖的患者，推荐使用免疫制剂进行后续的维持治疗。

2021年中华医学会的消化分会炎症性肠病学组调查研究发现，在中国的炎症性肠病中，有1/ 4的患者使用了免疫抑制剂，在得病的前五年，甚至高达3/ 4的患者都曾经使用过免疫抑制剂。但由于种种原因，病人很少能够长时间坚持使用。一是因为免疫抑制剂的不良反应会比较大，病人不能耐受；另一个是医生担心长期使用所带来的风险，或者是使用了之后激发失效。总的来说免疫抑制剂在炎症性肠病治疗当中占有非常重要的价值，但它仍然存在很多问题。

 

Q3:在当前临床诊疗中，您认为免疫抑制剂在患者治疗方面存在哪些未满足需求？

陈宁教授：目前免疫抑制剂这在炎症性肠病治疗中已经取得了一定的成效，其疗效甚至不逊于现在的新型生物制剂，但仍存在一些不足之处。

首先，免疫抑制剂可能导致全身免疫应答降低，增加机会性感染的风险。部分免疫抑制剂如硫唑嘌呤等可能导致造血功能降低，引发急性骨髓抑制等严重不良反应。

其次，关于免疫抑制药物的运用，目前的限制主要是考虑到其长期疗效的稳定性。例如，甲氨蝶呤这类药物在长期治疗中展现出了良好的疗效和稳定性。然而，并非所有免疫抑制药物都能在治疗炎症性肠病时达到同样的效果。有些药物，如环孢素，其在炎症性肠病治疗中的疗效存在一定争议，且随着时间的推移可能出现疗效减弱的问题，不适合长期使用。最后，免疫抑制剂的剂量和剂型也存在一些问题。大剂量使用可能导致更严重的不良反应，而剂量不足则影响疗效。在剂型方面，常规注射剂需要现配，口服制剂的获得性也不高，这些因素限制了免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的广泛应用。

 

Q4：甲氨蝶呤（MTX）用于CD诱导缓解，与硫唑嘌呤相比有哪些优势？

陈宁教授：甲氨蝶呤是一个使用多年的经典老药，已有大量的既往的研究证实了甲氨蝶呤治疗克罗恩病的疗效，跟另外一种常用的免疫抑制剂硫唑嘌呤（也叫巯嘌呤）类药物疗效相当。无论是在诱导缓解克罗恩病，让病人从有炎症状态到没有症状的缓解期阶段，还是维持治疗，防止病情再次复发阶段，疗效都很明确。且相对于巯嘌呤类的药物，甲氨蝶呤的不良反应更少。巯嘌呤类药物常会引起骨髓抑制，这个不良反应在甲氨蝶呤上几乎不存在。且甲氨蝶呤对于既往患有或合并肿瘤的患者来说相对更安全。

巯嘌呤类药物虽然疗效确切，但是长期使用可能会增加淋巴瘤的发生风险。已经有很多研究证实累积使用硫唑嘌呤的剂量超过5年以上的话，会增加淋巴瘤的发生风险。此外，巯嘌呤类药物还有可能会增加肿瘤复发的风险。

除了安全性更高以外，甲氨蝶呤已被证实跟生物制剂联用，会增加生物制剂的疗效，它可以减少生物制剂抗抗体的产生，同时也可以增加生物制剂的血药浓度，两者联用起到叠加的效果。

 

Q5:为何近年来CD诊疗中较少使用甲氨蝶呤？皮下注射甲氨蝶呤（预充式）这一新剂型的出现是否能改变这一现状？

陈宁教授：最近几年甲氨蝶呤在CD的治疗中使用越来越少，究其原因有以下几方面，一是缺乏专为CD患者设计的合适剂量的甲氨蝶呤。国内多数的甲氨蝶呤都是用来治疗血液系统肿瘤的化疗药物，这种剂型是远超过治疗CD需要的剂量的，一般治疗克罗恩病的剂量在10毫克、15毫克或者25毫克，但是用来治疗恶性肿瘤化疗的甲氨蝶呤基本上都是100毫克/150毫克的剂型，所以给CD患者实际应用的时候会比较麻烦。
二是甲氨蝶呤也是肿瘤化疗药，所以CD病人在拿到药物说明书之后，会存在诸多的不理解，自己得的不是恶性肿瘤，医生为什么给我用了一个治疗肿瘤的药物？病人会担心医生是不是开错了？所以需要医生更多耐心去给病人解释。此外，作为肿瘤化疗药物甲氨蝶呤注射一般是有专门的配置中心的，有些医院消化科护士不愿意配置，因此在CD治疗中使用量减少。第三，虽然临床上甲氨蝶呤有方便病人服用的口服剂型，在风湿免疫科用于治疗类风湿性关节炎等。但口服的甲氨蝶呤有一个弊端，会引起较大的胃肠道的反应会，尤其是在克罗恩病的患者中。另外已经有大量的研究认为口服的甲氨蝶呤治疗克罗恩病疗效甚微，所以治疗克罗恩病仍推荐使用肌肉注射或者是皮下注射的甲氨蝶呤。

 

Q6：皮下注射甲氨蝶呤（预充式）剂型在中国IBD领域哪些应用场景中有优势？未来还会有哪些发展方向？

陈宁教授：国内现在开始有了皮下注射的预充式甲氨蝶呤，预充式即不需要去配置药物，打开针剂患者自己就可以进行注射，注射完，注射器当做医疗垃圾扔掉即可。

这种剂型除不需要配置外，还为CD患者做了合适的剂量规格，10毫克或者15毫克，使用方便，常温保存即可，不需要冷藏，特别是对于一些长期出差的商务人士，或是偏远地区的患者来说不用冷链运输，提高了使用的便捷性，降低了用药成本，符合克罗恩病长期治疗的需求，可以增加患者的依从性。

甲氨蝶呤在IBD治疗中的优势有三，一是联合生物制剂使用，可以增加生物制剂的疗效。二是相比较于使用生物制剂或者硫唑嘌呤，使用甲氨蝶呤对既往得过或合并恶性肿瘤的炎性肠病患者更安全的，它本身是一种潜在的化疗药物，不会增加肿瘤复发的风险。三是，它能降低合并机会性感染的风险。

甲氨蝶呤在CD诊疗中未来还可以进一步发展，一是可以用新的克罗恩病治疗评价标准去评估甲氨蝶呤在黏膜愈合方面的表现。二是用甲氨蝶呤治疗克罗恩病合并关节炎的患者，观察甲氨蝶呤治疗克罗恩病肠外表现的疗效。三是优化治疗策略，进一步探索甲氨蝶呤在CD治疗的什么阶段使用会使患者的获益更大。

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