肿瘤微环境中的病理血管生成会阻止免疫细胞有效浸润肿瘤，增加对免疫检查点阻断的抵抗性，抗血管生成药物如VEGF抑制剂能够重新编程肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂的效果，高TMB (≥10 mutations/megabase)与免疫检查点抑制剂的客观反应率、无进展生存期等临床指标相关，目前，尚无关于TMB与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗高TMB晚期非鳞状NSCLC的生存获益相关性的前瞻性研究，通过II期非随机对照试验评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在高TMB晚期非鳞状NSCLC患者中的临床疗效和安全性。

方法

该研究为一项多中心、单臂、开放标签的II期非随机对照试验，纳入患者治疗初治的年龄≥18岁、病理证实的IIIB-IV期非鳞状NSCLC、ECOG评分0-1分、无已知EGFR/ALK/STK11/MDM2/ROS1基因变异、TMB≥10 mutations/megabase或≥16 mutations/megabase (血液样本)，患者接受阿替利珠单抗1200mg + 贝伐珠单抗15mg/kg，每21天为一个周期，直至疾病进展或不可耐受毒性，主要终点：12个月无进展生存率，次要终点：总体生存率、客观反应率、反应持续时间等，探索性分析：TMB与疗效的相关性、预测生物标志物等。数据截止时间：2022年2月28日。

纳入人群

该研究纳入了38名患者，全部为IIIB-IV期非鳞状非小细胞肺癌，平均年龄为63.7岁，73.7%为男性，94.7%有吸烟史，中位吸烟量为45包年，ECOG评分：42.1%为0分，57.9%为1分，92.1%为腺癌，50.0%有高血压，44.7%有血脂异常，31.6%有慢性阻塞性肺病，28.9%有糖尿病，所有患者TMB均≥10 mutations/megabase或≥16 mutations/megabase (血液样本)，无已知EGFR/ALK/STK11/MDM2/ROS1基因变异。

研究结果

主要终点：12个月的无进展生存率为51.3%，达到研究的主要终点，表明该联合方案在控制肿瘤生长方面取得了显著的效果。次要终点：6个月和12个月的总体生存率分别达到86.6%和72.0%，显示出该方案在延长患者生存方面也有明显优势，42.1%的客观反应率显示，该联合方案对部分患者肿瘤的缩小和控制效果明显，11.7个月的中位反应持续时间表明，联合方案所引起的反应是持久的，未发现TMB水平与无进展生存率、总体生存率、客观反应率等疗效指标存在明显相关性，未发现与疗效相关的预测性生物标志物。

安全性

所有级别的不良反应中，阿替利珠单抗组最常见的是疲劳、瘙痒、乏食和腹泻，而贝伐珠单抗组最常见的是高血压和蛋白尿，3-4级不良反应中，阿替利珠单抗组包括肝功能异常、关节痛、关节炎、腹泻和胰酶升高，而贝伐珠单抗组包括高血压、肝功能异常、肛瘘、心肌梗死和血管病变，治疗中断和剂量调整主要出现在3-4级不良反应中，研究认为阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在该人群中的安全性良好，未发现新的安全信号。

结论

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在高TMB晚期非鳞状NSCLC患者中显示了有希望的临床疗效和持久的反应，同时安全性良好，12个月无进展生存率为51.3%，符合研究的主要终点，6个月和12个月的总体生存率分别达到86.6%和72.0%，客观反应率为42.1%，反应持续时间为11.7个月，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可能成为高TMB晚期非鳞状NSCLC患者的标准一线治疗方案，TMB水平与疗效无关，未发现与疗效相关的预测性生物标志物，研究存在局限性，需要进一步研究来验证这一联合方案的优越性。

 

原始出处

Provencio M, Ortega AL, Coves-Sarto J, et al. Atezolizumab Plus Bevacizumab as First-line Treatment for Patients With Metastatic Nonsquamous Non–Small Cell Lung Cancer With High Tumor Mutation Burden: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2023;9(3):344–353. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5959.

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