盘点2023 肝癌内科治疗研究进展

肝癌是我国发病第5位和死亡第2位的常见恶性肿瘤，近年来随着靶向及免疫治疗等手段的发展以及治疗模式的多样化，肝癌患者的生存较前有了显著的改善。本文就2023年肝癌内科治疗领域研究进展作一概要盘点。

1 术后辅助治疗

肝癌的早期诊断非常困难，能有机会接受外科手术进行根治性治疗的患者不超过20%。即使接受了手术切除或射频消融等根治性的治疗，仍存在较高的复发风险, 5年复发率为63%。尤其是具有高危因素如肿瘤体积大、多发肿瘤、肿瘤分化差或血管受侵的患者，这一比例甚至更高^[1,2]，至今指南尚未有高级别的术后内科辅助治疗推荐方案。2023年10月Lancet杂志发表了一项针对肝细胞癌术后辅助治疗的多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究（Imbrave050）的结果，该研究从全球26个国家或地区的134家医疗机构中招募了共668例根治性手术或消融术后高复发风险的肝癌患者，按1∶1随机分配至阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组（T＋A组）或积极监测随访组；两组中位随访时间分别为17.4个月和17.6个月，中期分析结果显示，经独立审查机构（IRF）12个月无复发生存率(RFS)分别为78%和65%（P＝0.012）；研究者(INV)评估的结果与IFR完全一致，达到了预设的结果。安全性分析显示：T＋A组和积极监测随访组的不良事件发生率分别为98%和62%，大多为1～2级，3～4级不良事件发生率分别为41%和13%。没有非预期的不良事件^[3]。IMbrave050研究填补了肝癌术后内科辅助治疗的空白，推动了肝癌术后辅助治疗的进展。另一项来自中山大学肿瘤防治中心有关FOLFOX＋HAIC用于合并微血管侵犯肝癌术后辅助治疗的多中心Ⅲ期研究也令人关注，该研究将手术后病理证实MVI阳性的HCC患者按照随机1:1分配至治疗组（157例，术后1-2疗程辅助性FOLFOX-HAIC）和对照组（158例，常规随访）。主要终点是无病生存时间（DFS）。在ITT人群中，治疗组和对照组的中位DFS分别为20.3个月和10.0个月（P=0.001），在PP人群中的中位DFS分别为19.3个月和8.9个月（P< 0.001）,研究结果表明，术后辅助FOLFOX＋HAIC能显著改善微血管侵犯肝癌患者的无病生存时间（DFS）^[4]，这为术后肝癌局部介入治疗提供了新的思路和方法。

2 晚期一线治疗

2.1卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

一项由秦叔逵教授领衔的我国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期不可切除肝细胞癌（HCC）的全球多中心Ⅲ期临床研究（CARES-310研究）于2023年7月24日在线发表于Lancet杂志上。该研究由全球多个国家和地区的近百家研究中心共同参与，获得了预期的阳性结果。试验结果显示：针对不可切除的肝癌患者采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼比索拉非尼在PFS和OS方面有显著优势，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组患者的中位PFS为5.6个月，中位OS达22.1个月，1年OS率为76.5%，并且具有良好的安全性，这一研究是靶免联合一线治疗晚期肝癌取得的新突破，被评为“2023年度国内十大医学新闻”^[5]。

2.2 CTLA-4联合PD-L1抑制剂

2023年在WCGIC会议上公布了HIMALAYA研究^[6]4年OS数据，为全球肝癌患者带来了新曙光。HIMALAYA研究是一项针对不可切除的肝细胞癌全球多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，纳入人群为初诊不可切除的HCC患者，应用STRIDE(替西木单抗+度伐利尤单抗)方案治疗，4年OS率达25.2%，在获得疾病控制的患者中，4年OS率高达36.2%，且在安全性上，发生的imAE大多是低级别的，且无论患者是否发生imAE，STRIDE治疗组都观察到长期生存获益^[7]。这标志着应用STRIDE方案一线治疗晚期HCC，约有四分之一的患者生存时间可达4年，刷新了肝癌领域研究的新纪录。2022年10月STRIDE方案被美国FDA批准用于晚期肝癌的一线治疗，成为首个获批肝癌一线治疗的双免疫治疗方案。中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》也纳入了STRIDE方案作为晚期HCC一线标准治疗方案。

2.3 PD-1/CTLA-4双抗联合靶向治疗

卡度尼利单抗是我国自主研发的全球首创的PD-1/CTLA-4双靶点特异性单克隆抗体，同时靶向于PD-1与CTLA-4两个靶点，可减少肿瘤细胞对相关免疫抑制通路的激活并增强T细胞介导的免疫应答。2023年ESMO大会上发布了一项关于卡度尼利单抗联合仑伐替尼（LEN）一线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性的多中心、开放标签、Ib/Il期研究^[8]，该研究纳入不可切除的HCC患者共59例，其中每2周接受6mg/kg卡度尼利单抗加LEN(队列A)31例，每3周接受15mg/kg卡度尼利单抗加LEN(队列B)28例。结果列队A ORR为35.5%，mDoR为13.6个月，mPFS为8.61个月，mOS为27.1个月；列队B ORR为 35.7%，mDoR为13.7个月，mPFS为9.82个月，mOS尚未达到。卡度尼利与仑伐替尼联合疗法一线治疗HCC的mPFS高于已获批的疗法数据，同时研究提示高剂量卡度尼利PFS改善更加明显。在安全性方面，66.1%患者出现了≥3级治疗相关不良事件，39.0%患者发生了严重的治疗相关不良事件，两组不同剂量卡度尼利与仑伐替尼的联合不良反应安全可控。该研究初步表示卡度尼利单抗联合仑伐替尼治疗具有良好的疗效，值得进一步探索研究。

2.4靶免治疗联合局部治疗

2.4.1 联合TACE

系统治疗联合局部治疗，能否进一步为HCC患者带来更好的生存获益，一直缺乏高级别的循证医学证据。EMERALD-1[9-10]研究应运而生，该研究是全球首个探索免疫、靶向药物联合TACE用于局部晚期肝细胞癌取得阳性结果的随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心、III期临床研究。在失去根治机会、此前未接受过TACE或系统治疗的HCC患者（Child-Pugh评分 A-B7级，ECOG PS 0-1）中，评估TACE（包括传统TACE和载药微球TACE）联合度伐利尤单抗±贝伐单抗治疗的疗效和安全性。2023年11月阿斯利康宣布EMERALD-1研究获得阳性结果，与单独使用TACE相比，度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE带来了具有统计学意义和临床意义的PFS改善,次要终点OS需要更长的随访时间予以公布。该研究明确了TACE联合靶免系统治疗对患者具有明确获益，为TACE联合靶免三联方案提供了高级别的循证医学证据。

2.4.2联合放疗

随着放疗技术的不断进步和放疗实践经验的不断积累，放疗在肝癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。2023年ESMO大会上公布了一项放疗联合替雷利珠单抗和安罗替尼一线治疗肝细胞癌的单臂、Ⅱ期临床研究，研究共纳入45名患者，接受了安罗替尼8mg，d1-14，Q3W+替雷利珠单抗200mg，d1,Q3W联合放疗（计划D95% GTV 和CTV分别 ≥14.2-46 Gy和12.4-40Gy），治疗直到疾病进展或不可耐受。研究结果显示ORR和DCR分别为57.8%和75.6%，中位PFS为7.8个月，其中CR有4人（8.9%），PR 22人（48.9%）。1/2级治疗相关不良事件发生率为82.2%，3/4级为13.3%，无放射性肝病发生^[11]。该研究初步显示放疗联合替雷利珠单抗及安罗替尼治疗晚期HCC具有较高的有效性和安全性，期待进一步研究探索。

肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）的患者预后差，缺乏有效的治疗手段，对症支持治疗的中位生存只有2-4个月，介入、靶向等单一手段疗效也不佳。近年来，越来越多研究显示放疗联合系统治疗药物在伴有PVTT的肝癌治疗中的有效性。2023年发表在Clinical Cancer Research的一项多中心、开放标签、非对照、随机试验中，纳入了60名既往未接受过全身治疗的PVTT HCC患者，被随机分配（2:1）到接受卡瑞利珠单抗（200 mg，Q3W）和阿帕替尼（250 mg，QD），有或无SBRT[95%计划目标体积（PTV），36-40 Gy/6-8 Gy]两个前瞻性队列中。结果显示，SBRT和非SBRT队列的中位OS分别为12.7个月和8.6个月，中位PFS分别为4.6个月和2.5个月。SBRT队列的ORR和DCR分别为47.5%和72.5%，非SBRT队列为20.0%和40.0%。提示SBRT联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼一线治疗伴门静脉癌栓的肝癌具有较好的疗效及安全性^[12]。

3 晚期二线治疗

3.1药物联合治疗

近年来HCC的治疗方法不断进步，晚期肝癌一线治疗已从单一的靶向治疗转为靶向-免疫联合治疗，但一线治疗失败后二线方案到底如何选择成为临床的一个难题，影响着临床疗效的提高。

新药司曲替尼（Sitravatinib）可以靶向消除免疫抑制性的M2型巨噬细胞（M2 TAM）、调节性T细胞（Treg）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)，增加树突状细胞(DC)的抗原呈递能力，从而增强免疫系统的抗肿瘤效应，因此司曲替尼联合PD-1单抗有可能克服免疫治疗耐药。一项司曲替尼(SITRA)单药或联合替雷利珠单抗(TIS)治疗晚期HCC、胃癌（GC）及胃食管交界处癌(GEJC)的I/II期临床研究表明^[13]，入组的晚期HCC患者，司曲替尼单药治疗的ORR为25%（95.8%为经治患者，其中１例患者接受过免疫检查点抑制剂治疗），司曲替尼联合替雷利珠单抗治疗未接受过免疫治疗的经治患者的ORR为11.5%，ｍPFS为 6.8个月，初步显示出了司曲替尼抗肿瘤活性。一项替雷利珠单抗联合瑞戈非尼二线治疗晚期HCC单臂、II期临床研究结果显示，ORR为28.6%，DCR为71.4%，其中3例患者为CR，5例PR和12例SD，在数据截止日期，mPFS为6.4个月，mOS未达到^[14]。另一项晚期HCC二线治疗回顾性分析表明^[15]：瑞戈非尼+免疫检查点抑制剂（ICI）组 vs 瑞戈非尼单药组的ORR (23.8% vs 9.2%，P=0.014)和DCR (74.8% vs 53.8%，P=0.003)更高，中位PFS (7.5 vs. 3.4个月，P<0.001)和OS (25.6 vs. 16.4个月，P=0.010)明显更长；瑞戈非尼+ICI组3-4级AE发生率略高于瑞戈非尼组(23.8% vs. 20.0%， P=0.546)，两组均未发生治疗相关死亡。2023年 ESMO大会公布了一项多国家、多中心、回顾性真实世界研究“T+A”方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）一线治疗晚期HCC后的系统治疗分析显示^[16]，接受二线治疗患者中最常用三种治疗方案为：索拉非尼（57.1%）、仑伐替尼（24.5%）、TKI+免疫治疗（7.9%）。所有患者mPFS 为2.9个月，mOS为8.0个月；二线接受仑伐替尼治疗的PFS和OS比索拉非尼长，mPFS分别为4.0个月 vs 2.3个月（P<0.0001），mOS分别为8.0个月 vs 6.3个月（P=0.023）；二线接受TKI+免疫治疗患者的mPFS和mOS分别为5.4个月和12.6个月。在所有方案中，二线接受TKI+免疫治疗患者的mPFS和mOS是最长的。由此可见，既往接受过“T+A”治疗的患者在后线治疗中仍然可能从靶免治疗中获益。但该研究中仅有9.4%的患者二线治疗采用了靶免方案，提示临床还需要更多高级别的循证来支持二线靶免联合治疗策略。

3.2联合介入治疗       

一项肝动脉灌注化疗（HAIC）和瑞戈非尼（REG）联合PD-1抑制剂二线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性研究显示，HAIC+REG+ICIs组和REG+ICIs组的ORR分别为39.3%和29.4%，DCR分别为82.1%和52.9%（P=0.036）；中位生存期HAIC+REG+ICIs组明显长于REG+ICls组(19.1个月vs NA个月，HR=0.039, 95% Cl: 0.101 ~ 0.941, P=0.03)。这一研究对于二线靶免联合和局部结合以提高疗效提供了一种新思路，值得探索^[17]。

4 小结

从2007年晚期肝癌首个获批的一线治疗靶向药物索拉非尼上市，到近年来肿瘤免疫学的深入探索，以ICIs为基础的联合治疗模式在肝癌治疗中不断获得新的突破，进一步提升了肝癌患者的临床获益。目前，肝癌一线治疗手段呈现多元化态势，以靶免治疗为代表的系统治疗形式多样，而以介入、放射治疗为代表的局部治疗亦不断进步，推动着肝癌治疗水平的持续提升。未来需要开展更多的临床研究探讨靶向、免疫系统治疗联合介入、放疗等局部治疗手段优化组合的策略，以最大限度地发挥多学科治疗的潜力。对于肝癌二线及后线治疗，尚缺乏大样本Ⅲ期临床试验证据。在此背景下，靶向肿瘤微环境及新型治疗靶点药物的研发及临床研究，为晚期肝癌的治疗带来新的希望；同时，在MDT模式下按照HCC不同治疗方式的协同机制，合理选择后线治疗策略，仍可为晚期肝癌患者带来生存获益。

参考文献

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