自 COVID-19 大流行爆发以来，全球已研发了数百种针对 SARS-CoV2 的疫苗。大多数已被临床使用的疫苗对相应毒株表现出令人满意的初始保护率。然而，随着时间的推移，新冠疫苗的保护率迅速下降，几乎所有疫苗在 6 个月后都低于 50% 。

在这篇研究热点中，厦门大学生命科学学院韩家淮团队分析相关数据，提出新冠疫苗保护率下降迅速与新冠病毒本身性质密切相关。新冠病毒其非系统性呼吸道粘膜病毒的属性、高受体亲和力、短潜伏期和大规模感染导致的高突变速度是疫苗保护率下降的主要原因。它们导致预防新冠感染所需的抗体水平阈值很高，在正常的抗体衰减进程中，新冠疫苗所产生的抗体水平会在相对短的时间内下降至低于所需的保护阈值，因此失去保护性。该报道以题为 “COVID-19 vaccines and beyond” 的论文发表在《Cellular & Molecular Immunology》上。

【面对非系统性呼吸道病毒的困境】

与新冠疫苗的处境相同，流感疫苗和几个月前获美国 FDA 批准的 RSV 疫苗在达到理想的预防感染效果上存在一定挑战。该领域的专家将流感、RSV 和 SARS-CoV2 等病毒归类为非系统性呼吸道病毒，因为这些病毒主要在粘膜及附近组织复制，很少依赖全身性扩散。非系统性呼吸道病毒的一个共性就是它们倾向表现为反复感染，这些病毒也从未被疫苗有效控制。下一代 SARS-CoV2 疫苗的研发需要着重增强分泌性粘膜免疫和提升 IgA 反应，这已成为该领域内的共识。然而，对于这类呼吸道病毒免疫反应的认知存在不足，这限制了制定有效控制病毒传播新策略的进展。

【新冠的高亲和力、短潜伏期、高突变速度】

一种常见的说法是，SARS-CoV2 疫苗的短暂保护期与接种后迅速下降的抗体水平有关。比较能产生持久保护效果的HBV 和 HPV 疫苗，HBV 的血清抗体水平在前 6 个月内降低一半大约需要 60-100 天， HPV 大约需要 70-120 天，而 SARS-CoV2 约为 40-90 天，与HBV和HPV疫苗相比，并没有显著更快的趋势。因此，SARS-CoV2 疫苗的保护效果迅速下降不能归因于 SARS-CoV2 抗体水平下降速度超过其他疫苗。

SARS-CoV2 的高受体亲和力对疫苗的保护效果提出了挑战。SARS-CoV2 的受体亲和力为 3-40 nM ，高于具有持久疫苗效力的 HBV (67.1 nM) ，麻疹 (80-400 nM) 和脊髓灰质炎病毒 (110-670 nM) 。病毒与受体的亲和力越高，中和抗体就越难有效阻止病毒与宿主细胞的结合。

潜伏期差异也可能导致不同病毒之间疫苗效果的差异。SARS-CoV2 的潜伏期约为 2-10 天。流感病毒约为 1-3 天，麻疹病毒约为 9-14 天，乙肝病毒约为 50-150 天， HPV 约为 50-150天。接种疫苗产生血清抗体可以在病毒发展前中和病毒，而潜伏期短不利于抗体阻止感染。另外，短的潜伏期会使得疫苗的记忆反应赶不上病毒的发展。

SARS-CoV2 毒株的持续变异是疫苗保护作用降低和病毒再感染的重要原因之一。由于针对之前病毒株产生的抗体可能无法有效结合新出现的突变抗原位点，实际中和抗体滴度迅速下降。随着 Omicron 变异株的出现，这种影响尤为明显。接种疫苗后，针对 Omicron 的中和抗体滴度是针对 Delta 变株的抗体滴度的 1/10 ，疫苗对 Delta 株提供约 90% 的保护率时，对 Omicron 的保护率仅约 50% 。

【新冠的高抗体保护阈值】

血清抗体水平与保护效力之间存在相关性，维持中和抗体滴度高于阈值是有效保护的必要条件。对于 HBV 感染的保护阈值水平通常为 10 mIU/mL，在完全接种疫苗后，抗体水平超过该阈值数百倍。麻疹的抗体保护阈值被认为是 120 mIU/mL，疫苗将抗体水平提高到约 1000 mIU/mL。保护脊髓灰质炎病毒感染的中和抗体滴度约为 1:4-8，疫苗可将中和抗体滴度提高到约 1:400-5000 。对于 SARS-CoV2 ，感染或接种疫苗的个体血清抗体水平约为 1:200-1000 ，目前仅知 SARS-CoV2 50% 保护率对应的中和抗体滴度在 1:10-40 之间，而其保护阈值应高于该水平。这些数据表明，远高于阈值的初始抗体滴度与长期保护相关 (图 1A)，而 SARS-CoV2 感染的保护阈值相对较高。

图1A    抗体防护病毒感染的影响因素

【新冠危险性降低的原因】

SARS-CoV2 的突变株尤其是 Omicron ，毒力显著降低， Omicron 刺突蛋白对 TMPRSS2 (跨膜蛋白酶丝氨酸 2)的依赖性更小。由于 TMPRSS2 在肺部的表达水平较高，而 ACE2 从上呼吸道到肺部的表达水平逐渐降低，因此 Omicron 倾向于在上呼吸道而不是肺部感染或传播。由于呼吸道的组织损伤通常不会危及生命，而肺部损伤可能具有致命风险，Omicron 危险性较低的原因很可能在于相比先前的毒株，该变异株对肺部的攻击程度较为有限(图 1B)。

图1B    感染或扩增位置影响个体死亡结果

【小结】

该报道通过对各种病毒及疫苗的比较，表明目前新冠疫苗无法提供长期保护是由于病毒的性质， SARS-CoV2 抗体的衰减速度并非主要原因。SARS-CoV2 在全球范围内大规模感染导致的快速突变、对宿主细胞的高亲和力以及短潜伏期是疫苗不尽如人意的主要原因 (图 1A)。尽管新冠疫苗的长期保护效果有限，但新冠疫苗显著降低了死亡风险，为控制 COVID-19 大流行做出了重要贡献。然而，必须保持警惕，因为如果未来的突变导致感染部位再次转移至肺部，危险可能再次出现 (图 1B)。为了长期预防 SARS-CoV2 以及应对类似的未知病毒，必须制定新的免疫策略，以诱导比目前方法更为有效的免疫反应。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-024-01132-2

Tags： 厦门大学韩家淮院士团队：为什么新冠疫苗的保护时间如此之短？——有关 COVID-19 疫苗的现状及未来