今年的WCLC于9月10-12日在新加坡举办，本届WCLC内容可谓精彩纷呈，SCLC领域有多项中国研究登上Oral，其中包括安罗替尼联合Benmelstobart（贝莫苏拜单抗）和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的III期研究（ETER701）。 安罗替尼是抗血管生成药物，大家都很熟悉了，在SCLC治疗中获批了三线适应症。贝莫苏拜单抗是正大天晴公司原研的PD-L1单抗（尚未获批）。 这种四药联合的模式在NSCLC中也做过探索，正在召开的WCLC会议中刚刚公布的IMpower151研究结果为这种模式泼上了一盆冷水，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗相较于贝伐珠单抗+化疗无论PFS还是OS均未能取得显著获益（mOS 20.7 vs 18.7个月，HR=0.93[0.67-1.28]）^[1]。

 

那么这次免疫+抗血管+化疗的四药模式能否在SCLC中为自己正名呢？

 

ETER701研究设计

 

从研究设计上看，这是一个3臂的研究，A组是安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗诱导治疗4周期，随后安罗替尼+莫苏拜单抗维持治疗；B组是安罗替尼+化疗诱导治疗4周期，随后安罗替尼维持治疗；C组是安慰剂+化疗诱导治疗4周期，随后安慰剂维持治疗。（本次公布的数据截止日期为2022年5月14日，中位随访14.0个月）。这是SCLC中第一个以四药模式一线治疗的III期临床研究，在9月10日WCLC的SCLC专场上公布了A组和C组的结果^[2]。

 

 

安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗：mOS 19.32个月

 

结果显示，安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗(A组)的mOS为19.32个月，安慰剂+化疗（C组）的mOS为11.89个月，HR值为0.61（0.46-0.79），P=0.0002，达到显著性差异。mPFS也是显著获益：6.93个月（A组） vs 4.21个月（C组），HR值为0.32，P＜0.0001。 此前，进口或国产PD-1/PD-L1联合化疗一线治疗SCLC的mOS均在12-15个月左右，这次安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗将mOS提高到了19个月，让生存预后很差的广泛期SCLC彷佛又看到了一道曙光。

 

 

曙光后的担忧

 

在看到结果激动之余也有遗憾，遗憾的是本次只公布了A组和C组的结果， B组（安罗替尼+化疗）的数据未公布，所以还不能确定免疫和抗血管是谁对mOS的延长起了主要作用。 为什么B组结果没有公布？从Patients Disposition图上看A组到数据截止时间有54例病人在继续接受治疗，B组只有26个病人在继续接受治疗。按理说B组的数据应该比A组成熟度更高，已达到可以公布的程度，推测有可能是B组的mOS也较长（可能和A组不相上下），因为安罗替尼联合化疗（不加免疫）曾有过在SCLC一线的探索，OS也是19个月。这正是让人担忧的地方，究竟免疫的加入起到多大作用。

画龙点睛还是累赘？

 

安罗替尼+化疗：mOS 19.0个月

 

2022年韩宝惠教授团队发表过一篇安罗替尼+化疗一线治疗SCLC的多中心II期研究结果(86例)，结果显示安罗替尼+化疗的mOS就已经达到了19.0个月，mPFS为9.0个月^[3]。回看贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗19.32个月的mOS，或许是抗血管一线的加入显著延长了mOS。

 

 

安罗替尼+贝莫苏拜单抗安全性如何？

 

本次公布的安全性结果同样也只有A组和C组，安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗（A组）对比单纯化疗（C组）总体不良反应（TRAE）发生率相当（100% vs 99.6%）。其中，导致剂量调整或治疗中断的不良反应A组要高于C组（50.4% vs 23.2%）。免疫相关不良反应，A组也要高于C组（42.7% vs 19.1%）。可以看出免疫联合抗血管毒性是有所增加的，不过这要结合mOS获益来看是否利大于弊。如果免疫+抗血管+化疗的生存获益与抗血管+化疗的相当，那毒性的增加就显得有点得不偿失了。

 

 

6款PD-1/PD-L1抑制剂安全性大不同

 

目前已经公布数据的6款PD-1/PD-L1在安全性上的表现是有较大差别的。从免疫相关不良反应（irAE）数据看，阿得贝利单抗更加优异。 CAPSTONE-1研究试验组irAE发生率为27.8%（vs 对照组17.2%），相较于对照组仅提升10.6%^[5]；CASPIAN是开放标签的研究，度伐利尤单抗组irAE发生率为20.0%（vs 对照组3.0%）相较于对照组提升17%^[6]；IMpower133研究中，阿替利珠单抗组irAE发生率为41.4%（vs 对照组24.5%），相较于对照组提升16.9%^[7]；ETER701研究中，贝莫苏拜单抗组irAE发生率为42.7%（vs对照组19.1%），相较对照组提升23.6%^[2]；2款PD-1抑制剂ΔirAE较高，ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗组irAE发生率为37.0%（vs对照组18.4%），相较于对照组提升18.6%^[8]；RATIONALE-312研究中，替雷利珠单抗组irAE发生率为38.3%（vs对照组17.9%），相较于对照组提升最高，达20.4%^[9]。从irAE的Δ值看，阿得贝利单抗在所有PD-1/PD-L1中安全性更好。 阿得贝利单抗安全性更佳，究其原因是选择了IgG4抗体并且做了独特的抗体改造。既往人们认为PD-L1表达在肿瘤细胞上，而PD-1表达在T细胞表面，因此PD-L1抗体保留Fc段效应功能（ADCC，CDC，ADCP等效应），不仅可以阻断这一信号通路，同时也可以进一步杀伤肿瘤细胞，增强疗效。然而随着对于免疫微环境了解的不断深入，人们发现，PD-L1不仅仅表达在肿瘤细胞表面，在T细胞，树突细胞，巨噬细胞等表面均有表达，甚至某些细胞的表达量还高于肿瘤细胞^[4]。如果抗体具有Fc段效应功能，甚至有目的的增强效应功能，可能会导致免疫微环境中的免疫细胞被杀伤，导致不可控的疗效损失和不良反应。 IgG4型抗体本身无补体依赖的细胞毒性作用（CDC），同时阿得贝利单抗进一步通过Fc段234A/235A定点突变改造，进一步降低了和免疫效应细胞表面FcγR结合的能力，从而消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），同时也降低了抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）效应，抗体功能更加纯净。此外，其Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4抗体的Fab臂交换，抗体更加稳定。

 

 

总结

 

不管怎么说，ETER701研究的成功值得骄傲，中国研究再次引领世界，再次刷新了ES-SCLC的mOS。但是，我们仍需思考数据背后的启示。目前能得到的结论是抗血管+免疫+化疗对比单纯化疗能够带来显著OS获益，但抗血管+免疫+化疗是否优于抗血管+化疗？我们仍要等待B组结果的公布。联合治疗不是简单做加法，SCLC治疗是一条荆棘之路，仍有许多难点和问题亟待我们去探索。

 

参考文献：

[1] Caicun zhou. 2023WCLC. OA09.06 [2] Ying Cheng. 2023WCLC. OA01.03 [3] Baohui Han. Lung Cancer. 2022 Nov 10;13:1035323. [4] Peng Q, et al., Nat Commun. 2020 Sep 24;11(1):4835 [5] Ying Cheng. 2022 AACR. CT038 [6] Luis Paz-Ares, et al. 2021ESMO. LBA61 [7] Liu SV et al., ESMO 2020 No.1781MO [8] Ying Cheng. 2022ESMO ASIA. LBA9. [9] Ying Cheng. 2023WCLC. OA01.06

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