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2022年12月29日,中国医科大学附属盛京医院临床流行病教研室赵玉虹教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy(中科院1区,影响因子38)以长文在线发表题为“The sirtuin family in health and disease”的重磅综述,该综述介绍了SIRT蛋白家族的历史和结构,讨论了SIRT蛋白家族参与调控的表型及相关分子生物学机制,全面阐述了SIRT在人类各系统疾病中的功能和调节作用,总结了SIRT蛋白相关的调节剂,并回顾了目前为止与SIRT相关的临床研究。
该综述不仅为全面理解SIRT蛋白家族在人类健康和疾病中的作用提供了分子生物学机制,也为未来基于SIRT蛋白家族,深入研究各类疾病发生发展提供了前沿知识和理论基础。

Sirtuins(SIRTs)是一类进化上高度保守NAD+依赖性组蛋白去酰基酶,在原核和真核生物中调节众多关键信号通路,并参与许多生物过程。人类SIRT家族中公认的成员有7个,即SIRT1~SIRT7。SIRT蛋白家族可与p53、FOXO/PGC-1α、NF-κB、Ku70等蛋白相互作用,调控细胞应激反应、代谢、衰老和凋亡等重要过程。目前,已有大量证据表明SIRT蛋白家族可广泛参与肿瘤、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病等各类疾病的发生发展过程。由此可见,SIRT蛋白家族在基础研究及临床医学中均具有极其重要的意义。截至目前,尚缺乏综述全面、系统总结SIRT蛋白家族与人类健康和疾病的关系。

一、SIRT蛋白家族在细胞生物学中的调节作用
SIRT蛋白家族可广泛参与到多种生物学过程中,可影响多种表型从而参与疾病发生发展。该综述分别从炎症、代谢、氧化应激、细胞凋亡、自噬、细胞增殖以及细胞迁移和侵袭等多种生物学过程入手,详尽细致的总结了每个SIRT蛋白如何参与调控上述过程及相关分子学机制,强调了SIRT蛋白在细胞表型中的重要性。基于当前研究现状不难发现,即使同为SIRT蛋白家族,在不同的生物学过程中每个SIRT蛋白所扮演的角色仍不为相同,甚至大相径庭。由此也可看出SIRT蛋白家族参与各类生物学过程的复杂性。该综述针对不同生物学过程逐一概述,提出了不同SIRT蛋白家族在每种生物学过程所遇到的研究瓶颈和未来的研究方向。

二、SIRT蛋白家族在人类健康和疾病发生发展中的作用
目前,大量研究已经表明SIRT蛋白家族可广泛参与到各类疾病的发生发展。该综述分别从肿瘤、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、神经系统疾病、内分泌系统疾病、泌尿生殖系统疾病以及运动系统疾病入手,全面系统的总结了SIRT蛋白家族是如何影响疾病发生发展的分子生物学机制,不仅突出了SIRT蛋白家族在疾病中的重要角色,同时也阐明SIRT蛋白可能成为各类疾病治疗靶点的可能性。除此之外,该综述也总结了SIRT蛋白家族和衰老相关的研究进展,表明SIRT蛋白家族在机体衰老过程中发挥了十分关键的作用。基于此部分内容,可全面认识到SIRT蛋白家族与各类疾病的关系。
三、SIRT蛋白家族相关的调节剂
鉴于SIRT蛋白家族可影响众多生物学过程进而影响各类疾病的发生发展,已有研究探索并成功开发了SIRT蛋白的抑制剂和激动剂,这些调节剂不仅可以作为研究SIRT蛋白家族功能的工具,同时也可作为不同疾病的潜在治疗方法。虽然SIRT蛋白家族的调节剂已经取得了大量进展,然而,大部分研究均基于SIRT1/2的调节剂,迄今为止还没有SIRT3-7的良好调节剂。
四、SIRT蛋白家族相关的临床研究
作者基于PubMed和相关临床试验注册网站检索了SIRT蛋白家族相关的随机对照试验(RCT),截至到2022年6月23日,已发表63项SIRT蛋白家族相关的RCT,其中43项研究主要探索了不同临床干预对患者相关样本中SIRT蛋白表达量的影响,剩余20项研究则侧重于研究SIRT激活剂(白藜芦醇和SRT2104)和SIRT抑制剂(烟酰胺)对机体的影响。鉴于SIRT蛋白家族对健康和疾病的重要影响,未来仍需开展大样本、长期干预的多中心随机对照试验,从而证明SIRT蛋白可作为人类疾病的治疗靶点。
五、总结
自从SIRT蛋白家族成员被发现以来,对其功能的认识越来越全面和深刻。该综述全面、系统的总结和讨论了SIRT蛋白家族相关的研究,表明其在生物学中发挥重要作用。考虑到SIRT蛋白家族在不同类型的生物学过程和人类疾病中的作用不同,未来仍需开展更多研究去探索不同种类的SIRT蛋白相关的分子学机制及其对不同疾病的作用,为人类疾病的发生发展机制和治疗靶点提供新的视角。因此,该综述系统地强调了SIRT蛋白家族的最新研究进展,更有助于未来研究的设计,从而揭示SIRT的诊断和治疗潜力。
本研究的通讯作者为赵玉虹和刘彩刚,第一作者为吴琪俊和张铁凝。
参考消息:
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01257-8
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