1NEJM：每周2.4mg司美格鲁肽同样适用于青少年肥胖治疗

儿童青少年期肥胖是糖尿病、心脑血管疾病和精神心理疾病的重要危险因素，若持续至成年期将进一步增加个体罹患多种慢性疾病和恶性肿瘤的风险。随着全球儿童和青少年肥胖率的增加，开发针对这一患者群体的减重药物也愈加受到各界关注。

司美格鲁肽是一种新型GLP-1RA类药物，在成人代谢性疾病的治疗中已取得显著成效，本月The New England Journal of Medicine发布了一项3a期RCT研究（SETP TEENS），旨在探讨每周一次司美格鲁肽对于青少年肥胖患者的治疗效果。

研究纳入12-17岁的肥胖（BMI≥95百分位数）或超重（BMI≥85百分位数），且至少合并一种肥胖并发症的患者。研究对象以2：1比例随机接受每周一次2.4 mg的司美格鲁肽注射或安慰剂治疗，辅以生活方式干预，持续68周。研究的主要结局为患者自基线起至68周时BMI的变化，次要结局为体重降低≥5%的个体所占百分比。

最终180名患者完成了治疗，第68周时司美格鲁肽组和安慰剂组的BMI分别较基线降低16.1%和0.6%，估计差异为-16.7（95%CI -20.3~-13.2）（图1A）。司美格鲁肽组73%（95/131）的患者体重降低≥5%，安慰剂组18%（11/62）的患者体重降低≥5%（OR=14.0，95%CI 6.3-31.0）（图1B）。与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者的心脏代谢参数（如腰围、糖化血红蛋白、血脂和转氨水平）有更明显的改善，但胃肠道反应发生率高于安慰剂组（62% vs 42%）。司美格鲁肽组和安慰剂组的严重不良反应事件发生率分别为11%（15/133）和9%（6/67）。

图1.司美格鲁肽组和安慰剂组的BMI和体重变化

该研究表明，在肥胖青少年患者中，每周一次2.4mg的司美格鲁肽可使患者BMI较基线降低16.7%，并改善其他心脏代谢指标。司美格鲁肽在SETP TEENS试验中的显著减重效果和安全性与成人试验一致，有望成为继利拉鲁肽后第二个用于治疗青少年肥胖的GLP-1RA类药物。

全文资源：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208601. 

2.BMJ：GLP-1受体激动剂有助于降低T2DM患者COPD加重风险

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是2型糖尿病（T2DM）的常见共病，并且良好的血糖控制有助于减轻高血糖和代谢受损对COPD患者的不良影响。除此以外，基础研究显示降糖药物可能通过降低气道高反应性和缓解气道炎症改善COPD的病情。然而，目前仍缺乏关于新型降糖药物对COPD病情影响的真实世界研究。

本月The BMJ发布了一项基于人群的队列研究， 旨在探讨在T2DM患者中，GLP-1受体激动剂 （GLP-1RA）、DPP-4抑制剂（DPP-4i）和SGLT-2抑制剂（SGLT-2i）的使用是否有助于预防COPD加重。

研究基于英国GOLD、CRPD和HES APC队列，设立了三对比较组：GLP-1RA (n=1252) vs 磺脲类 (n=14295)；DPP-4i (n=8731) vs 磺脲类 (n=18204)；SGLT-2i (n=2956) vs 磺脲类 (n=10841)，所有对象均有COPD病史。通过Cox模型评估GLP-1RA、DPP-4i、SGLT-2i治疗相较于磺脲类药物发生COPD重度和中度加剧的关联。

经25979例患者随访年，共发生1325例COPD重度加重，发生率为5.1/100人年。与磺脲类药物治疗相比，GLP-1RA类药物使用者COPD重度加重的风险降低30%（3.5 vs 3.0 /100人年；HR=0.70，95%CI 0.49-0.99），中度加重风险降低37%（HR=0.63，95%CI 0.32-0.94）。SGLT-2i使用者重度加重风险降低38%（2.4 vs 3.9事件/100人年；HR=0.62，95%CI 0.48-0.81），但中度加重风险无显著变化（HR=1.02，95%CI 0.83-1.27）。DPP-4i使用者COPD重度（HR=0.91，95%CI 0.82-1.02）和中度加重（HR=0.93，95%CI 0.82-1.07）风险与使用磺脲类药物的患者间无显著差异（图1）。

图1.研究概要

该结果表明，与使用磺脲类药物治疗相比，使用GLP-1RA和SGLT-2i治疗与T2DM患者中COPD加重风险降低有关。与既往研究相比，该研究对COPD加重的程度进行了更详细的划分，并且基于数据库信息对常见的混杂因素进行校正，为新型降糖药物的广谱获益提供了新的证据。

*COPD重度加重：因COPD住院；

COPD中度加重：门诊诊断急性COPD且处方口服糖皮质激素和抗生素

全文资源：

https://www.bmj.com/content/379/bmj-2022-071380. 

3Lancet内分泌子刊：COVID-19流行对儿童糖尿病酮症酸中毒患病率的影响

流行病学调查显示，COVID-19期间医疗资源的消耗可能会影响到多种慢性疾病的管理，进而增加患者出现急性并发症的潜在风险。糖尿病酮症酸中毒（DKA）是糖尿病的急性并发症之一，对于1型糖尿病（T1DM）儿童而言，DKA是患者出现严重并发症和死亡的首要原因。为制定更完善的儿童糖尿病管理策略，有必要了解COVID-19期间这一群体中DKA的发病情况。

本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项多中心研究，旨在探讨COVID-19发生前后儿童和青少年T1DM患者中DKA的患病率和影响因素。

研究基于13个国家级糖尿病队列，包括104 290例在2006-2021年期间确诊为T1DM 的儿童和青少年（6-18岁）。比较2006-2019年和2020-2021年期间DKA的患病率并建立预测模型。

共87 228例患者在2006-2019年间确诊T1DM，8209例在2020年确诊T1DM，8853例在2021年确诊T1DM。2006-2019年，儿童和青少年患者中T1DM的患病率为27.3%（23775/87228），增长速度为1.6%/年。2020年和2021年DKA的患病率分别为39.4%和38.9%，显著高于COVID-19前预测模型的预测值（32.5%和33.0%）。DKA的患病率与疫情控制措施呈弱相关，与超额全因死亡率无关。疫情管理强度指数每增加一个单位，2020年和2021年DKA的风险分别为增加至1.037（95%CI 1.024-1.051）和1.028（95%CI 1.009-1047）。

图1. 2006-2021年儿童DKA患病率的变化

该研究表明，儿童T1DM患者中DKA的患病率自2006年起呈逐年增长趋势，并且COVID-19的流行进一步加速了DKA患病率的上升。以上结果提示，应继续加强对儿童和青少年T1DM并发症的预防和早期识别，并探索其他导致DKA患病率上升的因素。

全文资源：

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00246-7/fulltext.

4.JAMA子刊：亚临床甲状腺功能亢进与骨折风险增加有关

甲状腺激素对骨骼的生长发育和重建具至关重要，严重的甲状腺功能异常可能导致骨代谢紊乱，进而增加个体发生骨质疏松和骨折的风险。然而，目前关于亚临床甲状腺功能障碍对于骨折风险的研究结果并不一致。

本月JAMA Network Open发布了一项前瞻性队列研究，旨在探讨亚临床甲状腺功能异常与骨折风险的关联。

该研究纳入了来自美国ARIC队列的10946名对象，基于患者在1990-1992年间的TSH水平将其分为亚临床甲亢（TSH<0.56 mIU/L）、亚临床甲减（TSH>5.6 mIU/L）和甲状腺功能正常组（TSH 0.56-5.1 mIU/L），患者FT4水平均正常（10.93-18.02 pmol/L）。根据患者入院和门诊信息编码评估骨折事件的发生。

该研究的中位随访时间为21年，研究对象的平均年龄为57岁，54.3%为女性。93.0%的对象甲状腺功能正常，2.6%患亚临床甲亢，4.4%患亚临床甲减。期间共发生了3556例骨折事件（167.1/10 000人年），大部分发生在髋部（14.1%）和脊柱（13.8%）。与甲功正常者相比，亚临床甲亢和亚临床甲减患者发生骨折的风险比分别为1.34（95%CI 1.09-1.65）和0.90（95%CI 0.77-1.05）（表1）。限制性立方条图分析与上述结论一致，即TSH<0.56 mIU/L与骨折风险增加有关（图1）。

表1. 基线甲状腺功能与骨折风险的关联

图1. 基线TSH水平与骨折风险的关联

基于对大型社区队列的长期随访，该研究表明亚临床甲亢是骨折的独立危险因素。不过，研究者未根据亚临床甲亢的严重程度进一步分组，并且缺乏对骨密度指标的评估，仍需在未来研究中进一步探讨亚临床甲亢的严重程度如何影响患者的骨骼健康。

全文资源：

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2798206. 

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NEJM：培马贝特的降甘油三酯作用对心血管风险无额外获益

培马贝特（Pemafibrate）是高效的过氧化物酶体增殖激活受体α（PPARα）激动剂，可通过选择性结合PPARα受体增加高密度脂蛋白的含量和降低血浆中的甘油三酯水平。然而，尚不清楚培马贝特的降脂作用能否转化为心血管获益。

本月The New England Journal of Medicine发布了一项RCT研究（PROMINENT），旨在探讨合并高甘油三酯血症的2型糖尿病（T2DM）患者中，服用培马贝特对心血管风险的影响。

该研究纳入轻中度高甘油三酯血症（TG 200-499 mg/dl）伴低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C≤40 mg），且LDL-C水平已达标的T2DM患者。随机接受培马贝特（0.2 mg bid）或安慰剂治疗。主要结局为由非致死性心肌梗死、缺血性卒中、冠脉重建或心血管死亡的复合结局。

研究纳入10 497例患者，在随访3.4年时因未发现明显心血管获益而提前终止。与安慰剂组相比，培马贝特组在治疗4个月时TG水平降低26.2%，VLDL-C水平降低25.8%，残余胆固醇水平降低25.6%，载脂蛋白C-III降低27.6%，但总胆固醇升高0.8%，HDL-C升高5.1%，LDL-C升高12.3%，载脂蛋白B升高4.8%。培马贝特组和安慰剂组分别发生572例和560例主要终点事件，无显著差异（HR=1.03，95%CI 0.91-1.15）。两组间死亡率（HR=1.04,95%CI 0.91-1.20）、各终点事件和严重不良事件的发生率无显著差异，但培马贝特组发生肾脏不良事件、静脉血栓栓塞风险较高，非酒精性脂肪肝发生率较低。亚组分析未发现显著异质性。

图1. 培马贝特组和安慰剂组心血管事件的累积发病率

该研究表明，尽管培马贝特显著降低了患者的甘油三酯水平，但同时导致LDL-C水平和载脂蛋白B的升高，总体对心血管事件风险无显著影响。这一发现与FIELD研究和ACCORD LIPID研究中非诺贝特未改善心血管结局的结论一致。至此，仍缺乏证据表明贝特类药物具有额外的心血管获益。

全文资源：

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2210645.

文：付金蓉 中国医科大学附属第一医院

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Tags： 内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）