长期以来，中性粒细胞减少的程度和持续时间一直被作为预测感染的关键临床参数。在癌症治疗过程中，最常见的并发症之一就是中性粒细胞减少症，并随后导致患者出现感染性并发症，如发热，从而使死亡率增加了10%。

在最近的一些研究中，肠道微生物组在中性粒细胞减少症相关感染中的作用越来越受到重视，因为大多数的细菌感染都来自胃肠道。然而，引起感染的病因还未被确定；而且，只有不到一半的重度中性粒细胞减少症患者会出现发热症状，导致这一结果的原因仍是未知的。

2022年11月16日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的 Robert R. Jenq 等人在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Diet-derived metabolites and mucus link the gut microbiome to fever after cytotoxic cancer treatment 的研究论文。

该研究揭示了饮食、肠道微生物组和发热性中性粒细胞减少症之间的联系，并提出了减少或预防这种癌症治疗副作用的潜在策略。

先前的观察性研究表明，急性髓系白血病（AML）和中性粒细胞减少症患者的肠道微生物组均发生改变，即菌群生态失调。代谢组学分析表明，在发热性中性粒细胞减少症发作期间，微生物组衍生的保护性代谢物会消失。然而，科学家们对典型的非致病性肠道共生菌所发挥的潜在作用的病理生理学仍知之甚少。

为了深入了解肠道微生物组如何影响癌症治疗后的发热中性粒细胞减少症，该团队研究了临床样本和小鼠模型。

他们首先检查了MD安德森癌症中心的119名患者。这些患者在接受造血细胞移植（HCT）治疗后都出现了中性粒细胞减少症：56人（47%）在接下来的4天内体温正常，63人（53%）出现发热，其中5人感染肠杆菌科（Enterobacteriaceae），2人感染口腔链球菌（Ttreptococci）。

接下来，研究人员评估了在中性粒细胞减少症开始时收集的粪便样本。通过比较4天内发烧或未发烧患者之间的微生物组，他们发现β多样性存在显著差异。在4天内发烧的患者阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，简称Akk菌）属和拟杆菌属（Bacteroides）细菌的相对丰度增加；在无发热患者中， 芽孢杆菌纲（Bacilli）和丹毒丝菌目（Erysipelotrichales）的丰度增加；而且，较高水平的Akk菌与随后的发热性中性粒细胞减少症的较高发生率之间存在显著关联。

 

已知AKK菌和拟杆菌属成员具有降解黏蛋白的能力，因此研究人员假设来自发热性中性粒细胞减少症患者的肠道细菌具有更强的黏蛋白聚糖降解能力。此前的研究发现，黏蛋白聚糖（Mucin glycans）是一种结肠等部位黏液中的蛋白质。这些分子可以直接干扰细菌行为，破坏有害菌的生长，阻止传染性生物膜的形成。

研究人员发现，后来出现发热性中性粒细胞减少患者中，具有黏液溶解特性的Akk菌相对丰度增加，患者粪便样本消耗粘蛋白聚糖的能力更强。

 

随后，研究人员将后来出现发热性中性粒细胞减少症患者的菌群引入无菌小鼠，然后使用放疗作为全身细胞毒性治疗模型，诱导中性粒细胞减少症并无创监测体温。与人类相反，小鼠在暴露于脂多糖等炎症时会出现体温过低的现象。他们发现，正如预期那样，放疗在无特定病原体小鼠中引起体温过低。与人类患者的结果一样，小鼠肠道菌群的组成发生改变，Akk菌丰度增加。与正常小鼠相比，接受放疗的小鼠的肠道黏液层明显更薄。

 

众所周知，饮食是肠道微生物组成的主要决定因素。因此，研究人员测试了通过减少小鼠的食物摄入量是否会间接影响微生物组的组成和结肠黏液层。一组健康且未接受放疗的小鼠每日的食物摄入量被限制在正常量的50%，连续7天。他们发现，热量限制导致动物微生物组的显著变化，Akk菌和拟杆菌的丰度增加，芽孢杆菌减少；黏蛋白聚糖降解更加稳定，以及结肠黏液层显著变薄。这些结果表明，减少营养摄入足以产生更薄的结肠黏液层，但黏液蛋白的产生似乎不受影响。

研究团队表示，为什么饮食会与Akk菌有着密切联系目前还不清楚，但他们发现，热量限制提高了结肠腔的pH值，降低了丙酸盐浓度，并且丙酸盐介导了Akk菌对粘蛋白聚糖利用的抑制作用。因此，膳食衍生的代谢物丙酸盐的存在可以作为抑制粘蛋白聚糖过度利用的反馈机制。用靶向Akk菌或丙酸盐的抗生素（如阿奇霉素和四环素）治疗接受放疗的小鼠，可以保留其结肠黏液层，抑制鞭毛蛋白的易位，减少结肠中的炎症细胞因子，并改善体温调节。

总之，该研究发现，在发热性中性粒细胞减少症患者的肠道微生物组中富含降解黏蛋白的细菌。对小鼠的进一步实验确定了饮食、代谢产物和肠道黏液的相互作用。这些结果表明，开发新的方法，包括饮食、代谢产物和抗菌策略等，可以更好地预防癌症治疗后中性粒细胞减少引起的发热症状。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3445

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