全球重磅级药物专利到期后，仿制药物的快速发展带来原料药及中间体需求的爆发式增长，可追述到上世纪九十年代开始的奥美拉唑等产品，带给印度制药企业巨大的收益，并且形成了“特色原料药”的概念和模式。

近年来，全球重磅级药物中，排名靠前的部分基本被生物制品所“霸屏”；然而生物类药物高昂的价格是一个重要因素。从数量上看，作为以化学合成为主的小分子类药物，依然是全球用药规模最大的主力产品。其中，新开发上市，并且销售金额迅速增长成为重磅级规模的小分子药物，依然是“群星璀璨”。

回顾历史，从上世纪九十年代的奥美拉唑，到2003年后热度持续时间最长的“他汀类”药物，以及氯吡格雷、索非布韦、来那度胺，到当前的“替尼类”、“沙班类”等等“明星”产品不断涌现。每个产品都引领着临床用药的重要方向，并且在专利到期后，通用名市场迅速放大，成为使用范围更广和生命力更为长久的药物。其中规模超过上百亿美金级别的代表产品当属：阿托伐他汀、氯吡格雷，以及最新的阿哌沙班。

进入21世纪以来，我国制药行业实力的快速提高，围绕他汀类、普利类、沙坦类、培南类等产品，涌现出了海正药业、华海药业等一批特色原料药代表型企业。随着他汀类、沙坦类等“老一辈”经典的“特色原料药”产品规模放大并逐渐褪去高附加值的特征，最新继续涌现出如：“替尼”类、“沙班”类等明星级产品，成为新的“接班人”。

一、阿托伐他汀——“铸就经典”

调节血脂对人类心血管疾病的预防和治疗，是近30多年来全球的研究和应用热点，降低胆固醇类药物早已是全球市场销售额最大的一个治疗类别，"他汀类"药物的问世，被称为20世纪后期心血管类药物发展史上的又一里程碑。从全球研究前沿来看，各种新的靶点和作用机理的研究如火如荼，但他汀类仍然是当前和未来较长时间的主力品种。特别是全合成类产品阿托伐他汀，成为全球仿制药厂家的重点品种。

阿托伐他汀是由美国Warner-Lambert公司和辉瑞公司共同开发的他汀类血脂调节药物，1997年在英国率先上市，是历史上第一个单品种销售额逾百亿美元的药品，并曾经连续7年保持在100亿美元以上的销售额；其专利在2009年陆续到期后，原研药的销售额迅速被仿制药所替代，目前仍然是全球规模最大的降脂药产品，其全球原料药需求在上千吨的规模。

1、他汀类原料中间体增长的黄金十年

阿托伐他汀全球专利在2009年陆续到期后，我国原料和中间体迎来了高速发展时期，生产规模快速增长，出口产品结构上以中间体为主。出口规模在2009年之后迅速突破百吨，2011年达到200多吨，2014年突破600吨，2015年出口数量达到800多吨，2018年各种原料中间体合计出口突破1000吨，出口金额达到1亿多美元，2019年基本持平。

2、未来潜力与印度出口对比

虽然我国阿托伐原料中间体合计出口规模突破了1亿美金，而且主要出口到印度，但与此对应，印度的阿托伐他汀仅API的出口规模达到了1.26亿美金，制剂更是出口1.6亿美金。该产品的规模上的发展潜力已经处于一个平稳期，对于我国企业未来的机会主要在挖掘向下游制剂发展，从提高产品附加值上寻找机会。

二、氯吡格雷——蓬勃发展，竞品同台共舞

氯吡格雷是由Sanofi和BMS共同开发并获批上市的口服抗凝药，作用机理为通过抑制ADP诱导血小板凝集。1998年在美国和欧洲上市，商品名：“波立维”，上市第三年(2000年)销售额即超过了10亿美元，随后一路飙升，成为又一个百亿美金规模的药物，其在急性冠状动脉综合征(ACS)等相关疾病治疗领域占据着牢固的地位。

该产品的专利在2012年到期，全球通用名市场上，仍然是印度领先发展，2019年印度的制剂和原料合计出口规模为1.3亿美金，2020年前9个月的出口规模接近1.2亿美金。我国的出口主要集中在原料和中间体，但规模还较小，两者合计3100多美金，未来还有较大增长空间。

从同类产品方面看，氯吡格雷目前主要的竞争替代产品是：替格瑞洛。替格瑞洛是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，与噻吩并吡啶类药物不同，替卡格雷对P2Y12受体是可逆抑制剂(氯吡格雷等噻吩并吡啶类药物是与血小板不可逆结合)，停药后迅速恢复血小板功能，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。该产品最初被命名为“替卡格雷”，但它的化学分类是环戊基三唑嘧啶类，与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷等“格雷”类药物)是不同化学分类的药物，因此后更名为“替格瑞洛”。

替格瑞洛该药于2010年12月替格瑞洛获得欧盟批准，2011年7月20日被美国FDA批准上市，商品名为Brilinta。2012年11月22日SFDA批准替格瑞洛在中国上市。商品名为“倍林达”；在中国的化合物专利2019年到期，晶型专利2021年到期，而在此之前信立泰已经挑战专利成功并在国内上市。替格瑞洛目前已进入仿制药快速发展时期，我国的API和中间体也已经迅速出口全球。

替格瑞洛已经被多部国际治疗指南推荐用于ACS患者的治疗，列于一线推荐，其中包括欧洲心脏病学会(ESC)指南、美国心脏病学会，其中欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，即：在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。可以预测：替格瑞洛对氯吡格雷的临床和市场地位已经形成挑战，替代趋势明显，将有望成为下一代明星产品。

三、阿哌沙班——新的期待

“沙班”类药物是针对该凝血因子Xa开发的一系列高效抗凝药物，截止2018年5月，FDA已批准4个“沙班”上市。其中阿哌沙班的全球业绩增长迅猛，2019年突破百亿关口，位列整体排行榜第2位，成为继阿托伐他汀、氯吡格雷之后又一个突破百亿的小分子化学药。而更早上市的利伐沙班以68亿美金的业绩排第10位(小分子化学药中排第4名)。

阿哌沙班由BMS与辉瑞联合开发，商品名“艾乐妥”，2012年12月美国FDA获批，于2013年进入中国，并在2017年进入了新版医保目录，主要用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件。该产品专利为2022年到期，但2019年其在中国专利被判定无效后，很快有：江苏豪森(首仿)、正大天晴等获批并上市，截止2020年11月，已经有六家机构获得批文。

与国际市场不同的是，阿哌沙班原研药在我国上市后，销售规模一直没有大的增长，整体被先前上市的利伐沙班所压制。而2019年国产品牌进入市场后，增长非常迅猛，已经完全超越原研药成为增长的主要动力。同样我国的阿哌沙班中间体也发展迅速，延续过去的中间体供应印度的模式是必然的第一步。但该产品与之前的他汀等不同的一点是，我国在实行一致性评价，特别是带量采购后，国产制剂的质量和价格竞争力都有了很大的提升；而且阿哌沙班在国内专利挑战的成功，赢得了时间上的优势，更为阿哌沙班制剂进入国际市场，带来更乐观的期待。

从印度的出口统计来看，其规模目前还很小，2020年前9个月出口不到200万美金；我国的中间体及API出口规模在1000多万美金，重点企业有：凯莱英、江西同和、浙江奥翔、浙江天宇。

四、小结

在各重磅药物专利到期后，印度在制剂及API方面，一直都是最先占领国际主流市场；而在在中间体方面，则是我国在第一时间成为主要供应方。从具体厂家来看，阿托伐他汀和氯吡格雷，印度企业以Dr.Reddy's在原料和制剂上都表现突出；中国企业以浙江乐普药业拥有最完善的阿托伐他汀产业链和最大的内外销规模，美诺华在氯吡格雷原料方面有较大优势。

在国内市场，深圳信立泰最早于2000年就抢仿上市氯吡格雷并迅速占领市场，并通过了欧盟认证，另外还有：石药和华海药业的氯吡格雷获得了美国FDA批准。氯吡格雷已经经历了国内市场带量采购的“洗礼”；阿哌沙班不仅在专利挑战上赢得了时间上的优势，而且在最新的第三批带量采购中，有4家企业以超大幅度降价中标。

因此，伴随着我国在一致性评价、带量采购等政策效应下，我国厂家不仅在原料到制剂的质量上，而且在价格成本上，都极大地提高了进入国际市场的竞争力；特别是在国内市场打破了过去仿制药的超高利润后，促使企业更加积极拓展特色原料药国际市场，并进一步突破下游制剂领域。

莞企“联姻”上市医药国企，共建国际医药研发平台

近日，东莞西典医药科技有限公司（以下简称“西典医药”）和上市国企山东新华制药股份有限公司（以下简称“新华制药”），在松山湖高新区举行国际医药联合研究中心启动仪式。

共建国际医药研发平台

新华制药是一家老牌的上市国企，于1996年上市，是我国重点骨干大型制药企业、亚洲最大的解热镇痛类药物生产与出口基地，以及国内重要的心脑血管类、抗感染类及中枢神经类等药物生产企业。

此次，新华制药为何和西典医药共建国际医药研发平台？“西典医药拥有国际水平的制剂研发团队，有40多个国际注册制剂产品的研发业绩。公司以制药行业的国际视野，规划公司在制药技术方向上的发展规划，建立了国际水平的产品研发技术体系和项目实施管理体系。双方的合作，将在新华制药国际原料药的基础上，建立国际化的原料药和制剂‘双强’的大战略中，以更大的合力，推动新华总体国际化战略的实施。”12月4日，在国际医药联合研究中心启动仪式上，新华制药副总经理郑忠辉在致辞时表示。

在此之前，新华制药已和西典医药合作多年，西典医药主要承担新华制药研发项目中高难度项目和国际注册项目，已助力新华制药获得2个一致性评价批件，多个一致性评价产品在进行中，多个欧美报批的产品也进入报批阶段，双方的合作渐入佳境。

记者现场获悉，双方共同建立国际医药联合研发中心，将整合新华医药在原料、制剂的产业化优势和西典医药的国际水平的制剂研发优势，加快仿制药一致性评价步伐，推进新药研发及国际化布局。

“未来，我们将加强在新药研发方面的战略合作关系，为生物产业的原料药研发、药物剂型改进、新型辅料开发、仿制药一致性评价等关键环节提供高端研发服务和技术支撑。”西典医药董事长肖文森表示。

CRO市场迎重大发展机遇

生物医药研发是一个高投入、长周期、高风险、高回报的产业，动辄需要长达10年，投入数亿乃至数十亿元的时间和资金投入。高企的时间和资金成本，成为药物研发高筑行业壁垒。

尤其是自上世纪90年代以来，在产业内部新药研发变得越来越复杂，成功研制者大幅减少，风险因此被推高。行业面临的悖论在于，一方面，研发是医药产业持续成长的核心密码，不持续加大投入面临被超越的危险；另一方面，高企的费用让企业又苦不堪言。

“美国辉瑞公司找到了一条新的发展路径，就是与多家具有技术研发实力的中小企业公司达成战略合作伙伴关系。辉瑞可以以此快速获得更多的新药研发成果，中小型企业可以从辉瑞获得成熟的营销渠道，无缝对接市场。”山东新华制药股份有限公司总经理杜德平在接受记者采访时表示，目前，这种大中小企业协同发展的路径已然成为行业发展的成熟模式，并由此出现了一个生物医药行业的专有机构CRO。

CRO（Contract Research Organization），即合同研究组织，20世纪80年代初起源于美国，通过合同形式为制药企业、医疗机构、中小医药医疗器械研发企业等机构在基础医学和临床医学研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的科学机构。

西典医药正是国内专注欧美标准的仿制药研发的CRO公司。“我们公司核心技术团队由在药学领域具有超过20年的工作经验、熟悉国内外产品开发法规的人员组成，研发团队有40多个欧美产品研发和注册经验。”肖文森表示，公司可以为国内制药企业提供欧美注册产品和国内注册产品从药学研究到项目注册申报和产品技术转移方面完整项目的技术和法规服务。

此次，西典医药和新华制药联合建立的国际医药联合研究中心，正是基于这一行业发展模式而推出的。

同时，在国内医药市场而言，国家政策的推动也成为CRO蜂拥出现的重要原因。2012年《国家药品安全“十二五”规划》中提到，要求仿制药品与原研药品质量和疗效一致，即为业界所言的一致性评价；2015年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）发布以后，一致性评价工作全面展开，国内医药产业迎来重大变革。

国内CRO市场需求由此大增。从行业分析，跨国制药企业在考虑财务、人力成本的压力、降低研发风险及加快新药上市等因素下，选择将自己非核心的业务剥离出来，让专业的CRO企业负责，只保留自己核心的疾病机理研究、新药靶点的发现及药物早期研发阶段业务，这为CRO行业高速发展带来巨大市场机遇。

根据智研咨询发布的《2020-2026年中国医药O2O行业市场现状调研及市场发展前景报告》分析，由CRO承担的项目与药企自身承担的项目所需时间相比，可以节省1/3-1/4的时间。

在此背景下，新华制药和西典医药的“联姻”，也在情理之中。同时，松山湖高新区近年大力发展生物产业，吸引了400余家生物企业落户，形成了创新药及高端仿制药、医疗器械、体外诊断、干细胞与再生医学等多个产业链的聚集和共同发展，产业生态日趋成熟。该研究中心的成立，将进一步吸引上下游生物企业落户松山湖高新区，促进松山湖高新区生物产业的快速发展。

来源：APIChina原料药会，i东莞

注：文章内的所有配图皆为网络转载图片，侵权即删！

Tags： 特色原料药，一代接一代，积极争取进一步突破下游制剂领域