Weill Cornell Medicine 的研究人员已经发现药物如何影响除预期目标之外的各种跨膜蛋白，从而可能导致不必要的副作用。结果阐明了药物发生副作用的核心问题，并指出了解决该问题的新策略。

任何类型的药物都可能有副作用，但那些直接与细胞膜相互作用的药物尤其成问题。

“这些药物往往会影响许多膜蛋白，我们怀疑存在某种非特异性机制在起作用，”第一作者、威尔康奈尔医学院生理学和生物物理学研究助理教授 Radda Rusinova 博士说：“我们想看看它是否可以与细胞膜相连。”

在这项于 11 月 9 日发表在PNAS 上的研究中，Rusinova 博士和她的同事使用了灵敏的分析方法，使他们能够比较不同药物如何影响两种跨膜通道蛋白的活性：短杆菌肽离子通道和称为 KcsA 的钾通道。短杆菌肽用于测量药物对膜的影响程度，而 KcsA 反映这些药物可能对典型膜蛋白产生的影响。他们发现膜相关药物至少可以通过三种方式影响 KcsA：直接与蛋白质相互作用，干扰蛋白质与膜的结构连接，或引起膜特征（如厚度或弹性）的广泛变化。

膜特性的变化对短杆菌肽离子通道有众所周知的影响，短杆菌肽离子通道是一种从细菌中分离出来的抗生素，长期以来一直被用作研究此类变化的标准工具。

“短杆菌肽是一种本质上用于检测双层和膜特性变化的探针，并将报告变化的幅度，”Rusinova 博士说。

“但我们需要进一步了解更典型的细胞膜蛋白会如何反应，”Rusinova 博士说。

KcsA 属于一类蛋白质——钾通道——驱动从细菌到人类的细胞生理学的许多方面，使其成为一个很好的比较探针。

比较分析的结果揭示了一个比目前用于解释膜结合药物如何影响跨膜蛋白的直接模型更微妙的过程。

“Rusinova 博士获得的数据越多，这个简单模型实际上并没有涵盖我们所看到的所有影响的情况就越明显，”该研究的资深作者、生理学和生物物理学教授 Olaf Andersen 博士说.

研究可以进入细胞膜的分子的研究人员需要担心至少三种脱靶效应的机制。

不过，消息也不全是坏消息。在某些情况下，细胞水平的脱靶效应不会给生物体带来麻烦，而在某些情况下，它们甚至可能是有益的。为了强调可能结果的多样性，Rusinova 博士指出了她的团队测试的两种药物：胺碘酮，一种心脏药物，其膜介导作用实际上提高了其疗效，以及曲格列酮，一种抗糖尿病药物，其副作用包括肝毒性，最终迫使监管机构将其撤出市场。

研究人员希望通过为此类脱靶效应开发更多预测模型来扩展他们的工作。

“我们想确定膜蛋白的结构特征，使其对双层效应或多或少敏感，”Rusinova 博士说。

注：文章内的所有配图皆为网络转载图片，侵权即删！

Tags： 重大突破！研究人员发现药物副作用产生的机理