喜讯！罗氏口服脊髓性肌萎缩症疗法在中国获批丨医麦猛爆料

2021年6月17日，中国国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序批准罗氏（Roche）申报的1类创新药利司扑兰口服溶液用散（商品名：艾满欣，Evrysdi）上市，该品种为儿童罕见病治疗药品，适应症为2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）。2020年6月，该药拟用于治疗脊髓性肌萎缩症患者的上市申请（JXHS2000042）获得药品审评中心（CDE）纳入优先审评。

▲来源：NMPA官网截图

SMA是一种罕见的可致命的遗传病。其发病根源在于一种被称为运动神经元生存蛋白（survival motor neuron，SMN）的缺失或失常。SMN蛋白对于维持人体运动神经元存活至关重要，人体内有两条可以生成SMN蛋白的基因，分别是SMN1基因和SMN2基因，但SMN1基因占主导作用，SMN2基因仅产生少量SMN蛋白（约10%）。

利司扑兰是由罗氏旗下基因泰克公司（Genentech）和PTC Therapeutics公司以及SMA基金会联合开发的一款口服SMN2基因剪接调节剂。它通过调节SMN2基因的mRNA剪接过程，提高SMN蛋白在中枢神经系统（CNS）和外周的表达。

此次利司扑兰的批准是基于在全球范围内开展的两项多中心关键性研究FIREFISH和SUNFISH。此两项研究纳入了广泛的SMA患者人群，包括不同分型、年龄以及运动状态，代表了在真实世界的SMA患者群体。研究结果显示，利司扑兰治疗后的1型SMA患者生存率较之自然史显著提高，实现运动里程碑，呼吸和吞咽功能获得改善。对于2型和3型SMA患者，用药后运动功能及生活独立性获得改善。没有任何与药物相关的安全性事件导致退出研究。

值得一提的是美国FDA于去年8月已批准利司扑兰用于治疗年龄为2个月以上婴幼儿和成人脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，并在之前已授予利司扑兰孤儿药资格和快速通道资格。

在过去的几年中，用于SMA治疗的药物有了长足发展。目前，除了利司扑兰，全球获批的另外两款SMA治疗药物分别为渤健（Biogen）的反义寡核苷酸药物Spinraza，以及诺华（Novartis）公司的基因替代疗法Zolgensma。其中，Spinraza是全球首款SMA药物，于2016年获批上市。在中国，之前仅有渤健的Spinraza注射液获批上市。

期待这款药物的获批可以造福SMA患者。

罗氏艾满欣®在华获批！SMA治疗进入口服新时代

2021年6月16日，中国国家药品监督管理局正式批准了罗氏重磅神经创新药物利司扑兰口服溶液用散（中文商品名：艾满欣®，英文商品名：Evrysdi®），用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）。这是首个在中国获批治疗SMA的口服疾病修正治疗药物，将为中国的SMA患者和家庭提供全新的治疗选择。

一种可致残致死的罕见神经疾病

SMA的主要发病原因是由于患者SMN1基因的缺失或突变，导致全身功能性SMN蛋白表达不足[1]，进而影响患者的运动、呼吸、吞咽以及脾脏、心脏、胰腺等多器官，甚至威胁生存。SMA是导致婴儿死亡的最常见遗传疾病[2]之一。重症SMA患儿如不进行有效治疗，80%患儿会在一岁内死亡，很少能存活超过两岁[3]。

SMA的发病率为存活新生儿中1／10000，每年国内约新增1000例SMA患者，其中约80%患者在出生后18个月内起病[4]。2018年5月，国家卫生健康委员会等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》，旨在进一步加强罕见病管理，提高罕见病诊疗水平。SMA被列入第一批纳入目录的121种罕见病之一。

中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长、北京大学第一医院主任医师熊晖教授表示：“SMA的治疗最重要有两点：首先是与时间赛跑，SMA患者越早诊断，越早开始有效治疗，预后越好，甚至在症状前开始治疗，有希望达到同龄非患病儿童的状态；第二点关注患者整体获益，SMA会造成患者多系统的异常，在治疗时要关注患者运动、呼吸、吞咽及其他系统。所以在临床上，SMA的治疗也非常需要多学科团队共同协作参与。”

SMA治疗进入口服治疗新阶段

此次利司扑兰的批准是基于在全球范围内开展的两项多中心关键性研究FIREFISH和SUNFISH。此两项研究纳入了广泛的SMA患者人群，包括不同分型、年龄以及运动状态，代表了在真实世界的SMA患者群体。

利司扑兰口服溶液用散通过双位点特异性调控SMN2基因（SMN1同源基因）的剪接，促进保留外显子7，提高功能性SMN蛋白水平。利司扑兰可穿透血脑屏障，分布于中枢和外周，可提高全身多系统SMN蛋白水平，且保持稳定。

研究结果显示，利司扑兰治疗后的1型SMA患者生存率较之自然史显著提高，实现运动里程碑，呼吸和吞咽功能获得改善[5]。对于2型和3型SMA患者，用药后运动功能及生活独立性获得改善。没有任何与药物相关的安全性事件导致退出研究。

基于这一结果，2020年4月，罗氏向国家药品监督管理局递交利司扑兰上市申请，6月利司扑兰获得优先审评资格认定。截止到今天，利司扑兰已在包括中国在内的超过40个国家及地区获批，且在全球范围内，已有超过3000位SMA患者接受利司扑兰治疗。

“利司扑兰的获批是国内SMA治疗史上的一个重要里程碑事件，意味着SMA的治疗进入了口服治疗的新阶段，为中国SMA患者和家庭带来了新的希望。”中华医学会儿科分会罕见病学组组长、复旦大学附属儿科医院主任医师王艺教授表示：“我们很欣喜地看到对于像SMA这种严重影响婴幼儿生存的高危疾病，国内已经摆脱过去长期无药可医的困境，随着创新药物的获批，将有更多的SMA患者和家庭获益。”

中华医学会儿科分会副主任委员、神经学组组长、北京大学第一医院儿科主任姜玉武教授表示：“利司扑兰的获批，为国内SMA患者和家庭带来了新选择，同时也将进一步推动国内SMA的临床规范诊疗。最近几年，我国SMA的临床诊疗发展迅速，目前国内已成立了一批具有多学科诊疗能力和经验的SMA诊治中心。随着更多有效治疗药物的普及，SMA的规范化诊疗和疾病的长程管理也将逐渐完善，SMA治疗的中国经验将进一步丰富，为SMA患者和家庭带来全面获益。”

脊髓性肌萎缩症SMA介绍

什么是脊髓性肌萎缩症

脊髓性肌萎缩症（SMA）是由于脊髓前角及延髓运动神经元变性，导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的神经变性病。

发病率

该病在欧美人群存活新生儿中的发病率约为1/10 000，携带者频率为1/40~1/50，位居2岁以下儿童致死性遗传病的首位。目前中国尚无发病率的确切数据，中国人群中的携带者频率约为1/42。

遗传方式

根据遗传学定理，若夫妻双方皆为隐形携带者则其子代就有高达1/4的概率患该疾病，有1/2的概率成为新的携带者，位居2岁以下儿童致死性遗传病的首位，对胎儿的健康预判存在极高的价值。

临床表现

SMA I型：最严重，一般在出生6个月之内发病，表现为广泛的肌肉严重无力，多因喂养和呼吸困难而于2岁之内死亡；

SMAⅡ型：中间型，通常在6至18个月发病，患者能坐但不能站立行走，一般可以存活10～20岁；

SMAⅢ型：出生18个月后方发病，病情发展缓慢，患者可存活至成年，以后多因呼吸肌麻痹或全身功能衰竭死亡；

SMAⅣ型：成年发病，大多数在35岁后才发病，其典型特征是隐形发病，出现无力的症状，病情发展非常缓慢；

筛查流程

SMA三级预防

SMA治疗

目前，关于脊髓性肌萎缩症治疗策略的研究热点主要集中于以下几个方面。(1)作用于SMN2基因转录剪接过程：通过反义寡核苷酸(ASO)或其他口服小分子药物调节SMN2基因转录和剪接过程，促进完整的全长SMN蛋白合成。(2)SMNI基因替代疗法：由腺相关病毒(AAV)介导的SMNl基因替代疗法，以纠正SMNl基因缺陷。(3)其他治疗方法：包括神经保护药物、靶点作用于肌肉的小分子药物、干细胞移植治疗等。

来源： 罗氏制药， 医麦客News，分子诊断平台

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