胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体是当前治疗II型糖尿病和肥胖症最受关注的药物靶标之一。GLP-1受体激动剂不仅能促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和降低血糖，还能延迟胃排空、抑制食欲，从而减轻体重。GLP-1受体激动剂司美格鲁肽能够降低糖化血红蛋白水平接近1.8%、降低体重超过15%，被认为是革命性的治疗肥胖症产品。2022年，司美格鲁肽的全球销售额为108亿美元，2023年预期销售额将超过200亿美元。

然而，现有的GLP-1受体激动剂均为大分子多肽药物，存在着用药依从性差、产能低、治疗成本高等限制。小分子药物因其口服使用便捷、易于生产、价格低廉等优势，无疑能够弥补肽类药物的缺点。近年来，小分子GLP-1受体激动剂的研究已经成为制药领域的前沿热点。从已公布的数据看，它们在降糖减重方面的效果可以媲美司美格鲁肽，凸显了小分子GLP-1受体激动剂的巨大潜力。

2023年6月7日，中国科学院上海药物研究所沈建华课题组和谢欣课题组合作，在Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Discovery of Novel 5,6-Dihydro-1,2,4-triazine Derivatives as Efficacious Glucagon-Like Peptide‑1 Receptor Agonists”的文章，报道了合作团队在小分子GLP-1受体激动剂的研究中所取得的阶段性进展。

研究团队首先设计了一种新颖的5,6-二氢-1,2,4-三嗪环来代替danuglipron中的哌啶环，成功消除了化合物对hERG通道的抑制作用，降低了心脏毒性风险；紧接着，团队开展了系统的构效关系研究和药代动力学性质评价，鉴定出GLP-1受体激动活性提高7倍、口服可吸收的化合物42。

在人源GLP-1受体转基因小鼠模型上开展的口服糖耐量实验和饮食抑制实验显示，相比于danuglipron，化合物42表现出更加显著、更加持久的控制血糖和减少摄食的效果，为开发临床疗效更好的小分子GLP-1受体激动剂奠定了基础。

本研究在线发表后，受到了JMC杂志主编Craig Lindsley博士在其个人主页上的评论和推荐。后续研究中，合作团队以42为先导化合物进行结构优化发现了活性更高、药代动力学性质更好、口服药效更加显著的临床前候选化合物，相关研究将在不久之后进行报道。

JMC主编Craig Lindsley在个人主页上介绍该项工作

全文链接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00320

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