在线使用：血液肿瘤采用CAR-T细胞治疗后严重细胞因子风暴（CRS）预测

CAR-T后重度CRS

CAR-T细胞治疗是治疗标准治疗无效的部分高危血液恶性肿瘤的有效方法，包括B-ALL、B-NHL和RRMM，但CAR-T细胞治疗的有效全身免疫激活也会驱动危及生命的细胞因子释放综合征 (CRS)。CRS 是 CAR-T 细胞治疗最常见的副作用，在接受靶向CD19、BCMA、CD20、CD22、CD7、CD123和其他 T 细胞结合疗法的 CAR-T 细胞治疗中，大多数患者中均可发生。CRS 出现全身症状，如发热、疲乏和厌食，但可迅速进展为低血压、呼吸衰竭、休克和器官功能障碍；根据产品和患者特定因素，高级别CRS（≥3级）的发生率可达46%。但通过早期积极的管理，即使是重度CRS 也是可逆的，预防 CRS 并不会降低 CAR-T 细胞功能。因此如何早期预测重度CRS的发生极为重要。

在超生理炎症状态下，CRS与多种趋化因子和炎性细胞因子相关，如IL6、IL4、IFN-γ和TNF-α。中国多家中心共同开展一项多中心研究，收集了214例接受 CAR-T 细胞治疗的血液恶性肿瘤患者的临床资料，通过测定45种不同细胞因子，开发并验证了预测早期重度CRS的列线图（nomogram）。研究结果近日发表于《British Journal of Haematology》，共同通讯作者为黄河教授、胡永仙教授和魏国庆教授。

研究结果

该回顾性、多中心建模研究在杭州、上海、天津、沈阳和徐州6家医院开展。训练队列包含在浙江大学医学院附属第一医院接受 BCMA CAR-T 细胞治疗的87例MM 患者，外部验证队列 (MM) 包括59例患者，外部验证队列 (NHL/ALL)包括68例患者（39例 ALL和29例 NHL）。

测量患者血清中45种细胞因子水平的时间：氟达拉滨和环磷酰胺预处理前(FCb)、氟达拉滨和环磷酰胺预处理后(FCa)、CAR-T细胞输注后第1-2天 (D1-2)、CRS峰值期(CRSp) 和 CRS 恢复期(CRSr)。其他包括基线人口统计学和临床病理学变量。

CRS的临床特征和相应的血清细胞因子谱

基线患者特征总结见表1。

训练队列 (MM)、外部验证队列 (MM)、外部验证队列 (NHL/ALL) 的重度 CRS 发生率分别为47.1%、14.5%、32.4%。重度 CRS 发生率的差异是由于产品特征和原发病特征不同，因此增加了预测重度 CRS 发生的难度。外部验证队列 (NHL/ALL) 的中位年龄小于其他两个队列 (p<0.001)。此外外部验证队列 (NHL/ALL) 中肌酐负荷较低(p=0.038)，这是因为多发性骨髓瘤多发于老年患者，且常伴有肾功能障碍。三个队列之间其他变量无显著差异。

23种细胞因子的血清浓度在 CRSp 期达到峰值，包括CD40L、CX3CL1、CXCL10、Flt3L、GZMB、IFNγ、IL1ra、IL1β、IL3、IL6、IL8、IL10、IL12、IL33、MCP1、MIP1α、MIP1β、MIP3α、MIP3β、PDL1、TNFα、VEGF和G-CSF，但CRSp期15种细胞因子的血清浓度低于输注早期或基线时的浓度，包括碱性FGF、CCL5、CCL11、EGF、IFNβ、IL1α、IL2、IL4、IL7、IL13、IL17A、IL17E、PDGFAA、PDGFAB和TRAIL。

生成列线图

训练队列的单变量 logistic 回归分析确定了18个与 重度CRS 相关的潜在因素，包括基线 Hb 和17种细胞因子。LASSO 回归模型纳入18个因素，经过排除的最终模型包括5个变量（CAR-T细胞输注后第1-2天的CX3CL1、GZMB、IL4、IL6和 PDGFAA），基于最终多变量模型，通过为重度CRS相关的每个因素分配加权评分生成列线图（图2）。

 

评分=2.75*log10(CX3CL1) +2.11*log10(GZMB) +1.69*log10(IL6)-3.52*log10(IL4)- 2.11*log10 (PDGFAA)-6.77。如果评分为正数，则重度CRS的发生概率大于0.5，如果评分为负数，则重度CRS的发生概率小于0.5。评分代表对数优势比，重度CRS发生概率计算如下：exp（评分）/（exp（评分）+1）。该模型在训练队列 (MM)、外部验证队列 (MM) 和外部验证队列 (NHL+ALL) 中的灵敏度分别为78%、80%和100%。

验证列线图

使用AUC、校准和 DCA 对列线图进行内部和外部验证。在训练队列中，采用 bootstrap 验证生成的偏倚校正 AUC 为0.876，高于 EASIX评分 (AUC=0.687)、CX3CL1 (AUC=0.710)、GZMB (AUC=0.636)、IL4(AUC=0.662) 、IL6(AUC=0.611) 和PDGFAA (AUC=0.601)的AUC，所有p值均<0.0001（表2）。

外部验证队列 (MM，AUC=0.907) 和外部验证队列 (ALL/NHL，AUC=0.908) 的 AUC 均保持稳定，显示了列线图极好的鉴别能力。校准图（表观和偏倚校正）与训练和独立外部验证队列中的理想线重叠，表明预测列线图和实际观察结果之间充分一致（图3）。在训练队列 (MM)、外部验证队列 (MM) 和外部验证队列 (ALL/NHL) 中，与应用列线图预测重度CRS 发生概率相关的标准化净获益阈值概率范围分别为0.15-1、0.08-0.78和0-0.9。

总结

近年来，CAR-T细胞疗法已经成为治疗复发难治性血液肿瘤的有力工具，其能否广泛采用也取决于预测和减轻相关毒性的能力。本研究开发的列线图较为简单，可用于预测血液恶性肿瘤患者 CAR-T 细胞治疗后发生重度 CRS 的风险。

参考文献

Linghui Zhou, Weijun Fu, Shenghao Wu,et al. Derivation and validation of a novel score for early prediction of severe CRS after CAR-T therapy in haematological malignancy patients: A multi-centre study.Br J Haematol . 2023 May 16. doi: 10.1111/bjh.18873.

Tags： Br J Haematol：黄河等团队发现血液肿瘤CAR-T治疗后重度CRS早期预测模型