颈动脉粥样硬化(CAS)是引发缺血性卒中的主要原因，其中血管钙化是推动疾病发展的关键因素。然而，CAS中血管钙化的分子机制至今仍未完全阐明。已有研究表明，骨形态发生蛋白(BMPs)在钙化过程中起着关键作用，但BMP6信号通路在血管钙化中的调控机制仍不明确。

2025年10月13日，郑州大学第一附属医院许予明教授、夏总平教授和首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授、许杰教授联合在Advanced Science上在线发表题为“Endothelial BMP6 Drives Hemodynamic-Dependent VSMCs Calcification in Carotid Atherosclerosis”的研究论文。该研究首次系统揭示了内皮细胞来源的BMP6通过外泌体形式促进血管平滑肌细胞(VSMCs)成骨样分化，从而加剧CAS斑块钙化，并阐明了血流动力学改变通过抑制转录因子KLF4上调BMP6表达的全新力学—生物学耦合机制。 

首先，研究人员通过对人颈动脉斑块进行单细胞转录组测序，发现了一类高表达BMP6的内皮细胞亚群(EC3)，该群细胞通过BMP信号通路与多个平滑肌细胞亚群(SMC3/5/8)发生特异性交互，尤其在症状性患者中互作强度显著增强。进一步实验证实，内皮细胞来源的BMP6通过与VSMCs表面的ACVR1–BMPR2受体复合物结合，激活p-SMAD1/5/8信号通路，上调RUNX2、MSX2、Osterix等成骨标志物表达，诱导向成骨样表型转化。 

在动物模型中，通过向ApoE^-/-小鼠尾静脉注射AAV-Cdh5-BMP6，实现在血管内皮细胞中特异性过表达BMP6。通过将Cdh5-Cre小鼠与BMP6-flox小鼠杂交，成功构建了在内皮细胞中条件性敲除BMP6的BMP6^ECKO ApoE^-/-小鼠。这两种模型均进行部分颈动脉结扎(PCL)手术和西方饮食(Western Diet) 喂养，以在短时间内诱导出显著的动脉粥样硬化及钙化病变。结果显示，内皮特异性过表达BMP6显著加剧ApoE^-/-小鼠血管钙化，而内皮特异性敲低BMP6则显著减轻钙化病变，明确了BMP6在血管钙化中的因果作用。 

更引人注目的是，该研究将血流动力学因素纳入机制阐释：在颈动脉分叉等易受振荡剪切力(OSS)作用的区域，BMP6表达显著上调。机制上，颈动脉分叉区内皮细胞在湍流刺激下，通过抑制血流敏感因子KLF4继而调控BMP6表达增加，与平滑肌细胞相互作用，激活其SMAD信号通路，诱导平滑肌细胞成骨重编程，促进颈动脉粥样硬化进展。 

综上所述，该研究不仅首次确立BMP6作为颈动脉粥样硬化钙化的关键调控分子，还揭示了“血流动力学—KLF4—BMP6—p-SMAD1/5/8—成骨分化”这一全新信号轴，为开发针对血管钙化的靶向治疗策略提供了理论依据与潜在靶点。

郑州大学第一附属医院李屾博士后、曹爽博士研究生、李沛沛副研究员为论文共同第一作者，郑大一附院许予明教授、夏总平教授、北京天坛医院王拥军教授、许杰教授为论文共同通讯作者。该研究获国家自然科学基金项目、中国博士后基金项目资助。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41082328/

Tags： Adv Sci 郑大一附院许予明教授团队发现内皮细胞源性BMP6诱导血流动力学依赖的VSMCs钙化从而促进动脉粥样硬化进展