苯二氮䓬类药物在妊娠期的应用仍备受争议。美国妇产科医师学会指出，尽管早期研究提示孕早期暴露于苯二氮䓬类药物可能与唇腭裂等先天性畸形相关，但近期研究未能证实这种关联。然而，关于自然流产、早产、低出生体重、胎儿镇静以及新生儿重症监护室入住风险的担忧依然存在。因此，需权衡这些风险与可行的替代治疗方案以及对母体和胎儿的潜在益处。苯二氮䓬类药物的风险因药物类型、暴露时间、使用时长和剂量而异。通常认为，具有较低脂溶性、较短半衰期、较少胎盘转移且不依赖细胞色素P450（CYP）代谢的药物更为安全。瑞马唑仑自2020年在美国获批，其药效学与咪达唑仑相似，但通过组织酯酶代谢，不依赖CYP，可实现快速、可滴定的超短效镇静。与咪达唑仑或丙泊酚相比，瑞马唑仑具有更有利的心肺稳定性，适用于中度镇静、抗焦虑或加深镇静麻醉。

尽管美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局目前建议妊娠期避免使用瑞马唑仑，因其数据不足且存在潜在的新生儿风险，但其药理学特性可能在特定产科情境中具有优势。近期研究已报道瑞马唑仑在椎管内分娩镇痛和剖宫产前的应用情况。本研究旨在评估瑞马唑仑在各类产科手术、合并内科疾病的产妇以及哺乳期患者中的使用情况，以确定其在这些患者群体中的不良事件、利用率和耐受性。本研究假设瑞马唑仑在患有复杂内科疾病的产妇中耐受性良好，并能提供血流动力学稳定的镇静和麻醉。

研究背景

瑞马唑仑是一种超短效静脉注射苯二氮䓬类药物，已获准用于镇静和全身麻醉。其药代动力学特征表现出色，具有起效迅速、短时量相关半衰期以及最小的心血管抑制作用。这些特性使其在产科麻醉中具有潜在的应用价值，因为在产科麻醉中，母体的稳定性与胎儿的安全性是至关重要的考量因素。

研究方法

在获得机构审查委员会批准（IRB 23–011755）后，本研究回顾性分析了2021年6月至2024年2月期间，在梅奥诊所罗切斯特分院所有使用瑞马唑仑的病例。通过医疗记录中的妊娠相关术语识别出孕妇患者。采用基于结构化查询语言的数据提取方法，并在必要时辅以人工图表审查，从电子医疗记录中提取相关数据。收集的变量包括：人口统计学资料（母亲年龄、性别、种族、体重指数、孕次/产次）、临床特征（ASA分级、手术类型、手术和麻醉持续时间、麻醉类型）、瑞马唑仑使用情况（使用次数、总剂量）以及安全性结局（低血压、心动过缓、呼吸抑制、过敏反应、关键事件记录、死亡率数据的发生率）。本研究的主要结局为关键安全性事件的发生率，包括低血压、气道受损、显著呼吸抑制以及对瑞马唑仑的过敏反应的发生率。次要结局为瑞马唑仑给药后新生儿的Apgar评分。

研究结果

在2021年6月至2024年2月期间，本研究从总共8,837名独特患者的41,530次给药记录中，识别出15例涉及13名孕妇或哺乳期患者使用瑞马唑仑的手术，这些手术均在本研究机构进行。

这些病例涵盖了孕8周至产后8周的产科患者。在15例手术中，13例涉及孕妇，2例发生在哺乳期个体（见表1）。母亲的年龄范围为20至41岁，体重指数的中位数为29 kg/m²（范围23–58），ASA评分为2–4级（见表2）。

表1 手术和麻醉信息

表2 患者人口统计学和合并症

瑞马唑仑主要用于抗焦虑（n = 4）、监护麻醉镇静（n = 8）以及在血流动力学稳定性至关重要的情况下进行全身麻醉诱导（n = 3）。其剂量范围为2–34 mg，平均剂量为12 mg，通常与其他麻醉药物联合使用。

部分患者因显著的心肺合并症而增加了手术的复杂性。然而，瑞马唑仑为这些患者提供了血流动力学稳定的镇静和麻醉。例如，患有严重肺动脉高压的患者3在区域麻醉联合瑞马唑仑镇静下成功完成了扩张刮宫术，且血流动力学保持稳定。同样，患者5因主动脉瓣置换术接受再次胸骨切开术，在诱导期间耐受瑞马唑仑，未出现低血压。在另一例中，患者10在失血性休克状态下接受了瑞马唑仑，诱导后血流动力学参数保持稳定。患者11因产后出血接受子宫动脉栓塞术，瑞马唑仑支持了监护麻醉，且未发生气道受损。其他值得注意的合并症包括移植后子痫前期（患者7）和双胎输血综合征（患者6）。此外，两名哺乳期患者接受了手术并使用了瑞马唑仑，术后她们继续母乳喂养。

在本研究中，没有患者发生归因于瑞马唑仑的过敏反应、气道受损或显著呼吸抑制。血流动力学总体稳定，在监护麻醉病例中保持了自主通气，且血管升压药的使用极少。

两名患者经历了可能与瑞马唑仑无关的事件。患者6在使用镁剂和拉贝洛尔后出现迟发性低血压和恶心。患者4在丙泊酚和瑞马唑仑镇静下接受宫颈旁阻滞后出现短暂颤抖；肌阵挛通常与丙泊酚或依托咪酯相关。

分娩后即刻的新生儿结局令人满意。所有婴儿在1分钟时的Apgar评分均≥7，在5分钟时均≥8（见表3）。未观察到新生儿肌张力低下、呼吸抑制或镇静。同样，母乳喂养的婴儿未报告任何不良反应。

表3 产科结局

研究结论

本病例系列研究探讨了瑞马唑仑作为抗焦虑药、镇静剂和麻醉剂在具有不同适应证及显著合并症的产科患者中的应用。其独特的药代动力学特征，包括快速起效、短作用时间以及相对不依赖器官功能的代谢，使其成为传统苯二氮䓬类药物（如咪达唑仑）的有前途的替代品。值得注意的是，本研究未观察到归因于瑞马唑仑的严重母体或新生儿不良结局，且其在各种手术场景中均表现出良好的耐受性。具体而言，在本研究的队列中，包括患有严重主动脉瓣狭窄和肺动脉高压等合并症的患者，血流动力学参数均得以维持。尽管本研究的样本量较小，但这些发现为瑞马唑仑在产科麻醉和程序镇静中的进一步探索提供了支持，尤其是在围产期以外的新生儿结局方面。更大规模的前瞻性研究将有助于验证这些初步发现，并为妊娠期和哺乳期使用瑞马唑仑制定循证指南。

产麻新谭·点评

本项回顾性病例系列研究评估了瑞马唑仑在妊娠期和哺乳期患者中，用于产科及非产科手术的各种适应证下的应用情况。这一研究视角与以往仅关注瑞马唑仑在剖宫产椎管内麻醉中应用的报道形成了鲜明对比。在本研究涉及的13名患者的15例手术中，未观察到任何直接归因于瑞马唑仑的不良事件。具体而言，本研究的发现特别凸显了瑞马唑仑在高风险心血管疾病患者中的潜在优势，这与先前报道的一个病例结果一致。

尽管美国食品药品监督管理局（FDA）曾发布有关苯二氮䓬类药物可能导致新生儿镇静的警告，但在本研究中，两名哺乳期患者使用瑞马唑仑后，其婴儿并未出现不良影响，尽管对婴儿的随访时间较为有限。这一发现与先前显示瑞马唑仑在分娩后立即给药安全性的数据相一致。具体而言，一项涉及200例剖宫产的随机试验表明，与安慰剂相比，使用瑞马唑仑后新生儿的Apgar评分并无差异，并且报告了更少的恶心、呕吐以及更高的母体满意度。

尽管苯二氮䓬类药物通常与母乳喂养婴儿的镇静作用有关，但瑞马唑仑的快速清除特性和无活性代谢物可能显著降低了这种风险。目前的指南建议在使用瑞马唑仑后“泵出并丢弃”母乳5小时，这一建议相较于咪达唑仑更为保守。在本研究机构，建议患者在恢复清醒和警觉状态后恢复母乳喂养。未来需要开展药代动力学研究，以评估瑞马唑仑在母乳中的浓度，并进一步完善相关的安全指导。

与咪达唑仑相比，瑞马唑仑具有更短的时量相关半衰期（1.5–2.5小时），并且避免了细胞色素P450（CYP）代谢，从而降低了药物蓄积和长时间镇静的风险。咪达唑仑会产生活性代谢物（例如，1-羟基咪达唑仑），这些代谢物可能在母体和胎儿循环中长期存留。相比之下，瑞马唑仑通过组织酯酶代谢为无活性的化合物（CNS7054），这一特性支持了其在长时间或重复手术中的应用。尽管组织酯酶活性主要集中在肝脏，但在肝功能受损的情况下，瑞马唑仑的剂量调整仍比咪达唑仑更具可预测性。

尽管目前关于瑞马唑仑胎盘转移的数据仍然有限，但其短作用时间和最小蓄积特性表明其风险较低。与咪达唑仑不同，后者因其强效的遗忘作用常在临近分娩时被避免使用，瑞马唑仑则提供了可调节的抗焦虑作用，并可能保留母体对分娩过程的记忆。一份病例报告描述了在椎管内分娩镇痛期间成功使用瑞马唑仑进行抗焦虑治疗，患者在给药后10分钟内恢复到基线精神状态。此外，瑞马唑仑的效应可通过氟马西尼逆转，在临床试验中将恢复时间从10.5分钟缩短到1分钟，且未观察到再次镇静的证据。

本研究为探索性研究，不可避免地受到回顾性研究固有局限性的影响。样本量较小，且手术类型、合并症以及同时使用的麻醉药物存在异质性，这些因素限制了本研究结果的普适性。此外，缺乏对照组阻碍了在恢复时间和安全性指标方面对瑞马唑仑与其他镇静药物进行直接比较。依赖电子医疗记录进行数据收集可能导致对轻微不良事件或短暂生理变化的报告不足。最后，由于随访仅限于围术期即刻阶段，未能评估长期新生儿结局。未来需要开展采用标准化方案和更长随访时间的前瞻性研究，以更全面地评估瑞马唑仑在妊娠期和哺乳期人群中的安全性和有效性，及其对婴儿长期神经发育结局的潜在影响。

参考文献

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