编者按：HER2基因变异是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要致癌驱动因素之一，其异常表现形式包括基因突变、基因扩增和蛋白过表达。尽管目前在HER2基因突变的治疗上已取得突破，但该突变患者的预后和治疗效果仍面临挑战。【医悦汇】对话大咖栏目特邀上海市胸科医院艾星浩教授深入探讨HER2变异在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床诊断和治疗现状。

医悦汇：HER2变异是非小细胞肺癌中一种重要的致癌驱动因素。请问目前HER2变异晚期NSCLC的临床诊断和治疗现状如何？

艾星浩教授：HER2基因编码的HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体蛋白。它通过与表皮生长因子受体家族的其他成员形成异聚体或同聚体，激活下游信号通路，进而调节细胞的增殖和分化。研究表明，HER2基因异常与NSCLC患者的预后不良密切相关。在晚期NSCLC中，HER2基因异常主要有三种表现形式：HER2基因突变、HER2基因扩增和HER2蛋白过表达。

一、HER2基因异常的诊断现状

从诊断角度来看，不同类型HER2基因异常在晚期非小细胞肺癌患者中的发生率存在显著差异。HER2基因突变的发生率约为3%。临床上，我们主要通过肿瘤组织样本的二代测序（NGS）或RT-PCR检测HER2基因突变。然而，HER2基因扩增的检测在临床上较少采用非血液方法，导致这部分患者存在诊断不充分的情况。

对于HER2蛋白过表达，推荐使用免疫组化（IHC）检测。国内外研究数据显示，其发生率在7%~22%之间，不同研究间的差异较大。这可能是因为在临床实践中，我们很少对肺癌患者进行HER2过表达的免疫组化检测。因此，建议未来在获得肿瘤组织病理诊断的同时，病理科医生应采用免疫组化方法对HER2蛋白进行过表达染色检测，这也是我们未来努力的方向。目前，国内许多大型医院尚未将肺癌患者的HER2过表达检测作为常规检查项目，因此在HER2过表达诊断方面，我们仍有很大的提升空间和大量工作要做。

二、HER2基因异常晚期肺癌的治疗进展

在治疗方面，针对HER2基因异常的晚期肺癌，目前取得较大突破的是针对HER2基因突变的患者。针对HER2基因突变的肺癌药物研发主要集中在抗体偶联药物（ADC）和小分子靶向药物两大领域。

（1）抗体偶联药物（ADC）

德曲妥珠单抗：在ADC药物方面，德曲妥珠单抗是目前最为成熟的药物之一。它基于DESTINY-Lung系列研究的成功，已获得FDA和中国国家药监局药品审评中心（CDE）的批准，用于标准治疗失败的HER2突变晚期非小细胞肺癌患者的治疗。在DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗初步显示出55%的缓解率（ORR）和8.2个月的中位无进展生存期（PFS），但由于间质性肺炎的毒性问题，早期研究未能确定最佳剂量。

随后的DESTINY-Lung02研究优化了德曲妥珠单抗的剂量，确定了5.4 mg/kg为适合临床使用的剂量。在此剂量下，缓解率达到50%，中位PFS延长至10个月。基于该研究结果，德曲妥珠单抗获批用于HER2突变晚期非小细胞肺癌的二线及二线以上治疗。

在中国开展的DESTINY-Lung05桥接研究显示，对于中国患者，德曲妥珠单抗的疗效更为显著，缓解率达到58.3%，中位PFS为10.8个月。因此，德曲妥珠单抗成为中国首个获批用于治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的ADC药物。

瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）：继德曲妥珠单抗之后，这是第二款针对HER2突变晚期非小细胞肺癌的ADC药物，已获批上市。其基于HORIZON-Lung研究，该研究由上海市胸科医院陆舜教授牵头，入组94例患者，采用4.8mg/kg的剂量，缓解率达到73.4%，中位PFS为11.5个月。未来，中国患者将有两款HER2突变的ADC药物可供选择。

（2）小分子靶向药物

除了ADC药物，小分子靶向药也在该领域展现出潜力。例如，宗格替尼基于BEAMION LUNG-1研究，显示出70%以上的缓解率，PFS时间达8~9个月；拜耳公司的BAY2927088正在进行SoHo系列研究，初步数据显示其在后线HER2突变患者中也达到了70%以上的缓解率。未来，针对HER2突变的晚期肺癌患者，不仅有ADC药物，还可能有小分子靶向药为其提供更多的治疗选择。

医悦汇：与常见的EGFR或ALK突变相比，HER2变异患者的预后和治疗效果有哪些不同？

艾星浩教授：在精准治疗领域，EGFR突变和ALK融合是最早取得突破的两个驱动基因。对于这两种基因突变的患者，目前一线治疗均有非常有效的靶向药物可供选择。例如，EGFR突变患者可使用第三代EGFR-TKI，如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼等，这些药物的一线治疗可使患者获得超过20个月的中位PFS。而ALK融合患者若使用第三代ALK-TKI劳拉替尼，部分患者甚至可实现超过5年的PFS。

与之形成鲜明对比的是，HER2突变患者在一线治疗中尚缺乏有效的靶向药物。这使得HER2突变患者的治疗效果与EGFR突变和ALK融合患者存在较大差距。目前，HER2基因变异的晚期非小细胞肺癌患者中位总生存期（OS）大约为2年，而EGFR突变患者中位OS可达3~4年，ALK融合患者甚至可达到8年。

从治疗效果和预后来看，HER2突变患者的整体治疗效果和预后均显著落后于EGFR突变和ALK融合患者。这不仅是因为HER2靶向药物研发相对滞后，还因为目前HER2基因变异的检测和诊断仍存在不足，导致部分患者无法及时获得精准治疗。因此，未来在HER2突变的治疗和预后改善方面，仍有很大的提升空间。

医悦汇：请问您认为未来在HER2变异晚期NSCLC精准诊疗方面，还有哪些新的研究方向或治疗策略值得期待？

艾星浩教授：在HER2基因变异的靶向治疗领域，尽管目前取得了一些突破，但仍有很大的研究空间。目前针对HER2基因变异的突破性治疗药物主要集中在HER2突变上。然而，HER2过表达的发生率可能高于HER2基因突变，未来的研究和治疗重点可能会更多地放在HER2过表达的人群上。

一、HER2过表达的治疗进展

对于HER2过表达，我们目前已经有了一些值得分享的数据，主要来自德曲妥珠单抗的研究成果。在DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗针对免疫组化染色结果为HER2过表达（2+或3+）的晚期非小细胞肺癌患者进行了初步探索。

初步数据显示，在标准治疗失败后，对于HER2过表达（2+或3+）的晚期非小细胞肺癌患者，使用德曲妥珠单抗（剂量为5.4毫克/公斤）进行治疗，其客观缓解率约为34%。而在HER2过表达3+的患者中，缓解率更高，可达54%，中位PFS约为6.2个月。

基于DESTINY-Lung01研究的结果，欧盟的反应令人瞩目。尽管欧盟在药物审批方面通常较为保守，但在HER2过表达治疗领域却表现出了积极的态度。欧盟批准德曲妥珠单抗用于所有HER2过表达3+的非小细胞肺癌患者以及所有HER2过表达3+的实体瘤患者的后线治疗。

在后续的DESTINY-Lung03研究中，德曲妥珠单抗的疗效再次得到验证。在HER2过表达3+的晚期非小细胞肺癌患者中，其客观缓解率可达56%，中位PFS接近7个月。因此，我们有理由相信，未来针对HER2过表达的患者，ADC药物有望成为重要的治疗选择。

尽管药物研发取得了一定进展，但HER2过表达的检测仍面临挑战。目前，不同医院病理科医生之间对HER2过表达检测的一致性不足，检测平台、标准及卡值的统一化仍是未来努力的方向

二、一线治疗的突破与未来方向

目前，针对HER2基因变异的晚期NSCLC患者，尚无药物获批用于一线治疗，所有获批的药物均为二线及二线以上治疗适应症。未来，针对HER2基因突变患者的治疗，包括德曲妥珠单抗、SHR-A1811以及小分子靶向药（如宗格替尼、BAY2927088）等，都在进行一线治疗与标准化疗联合免疫治疗的Ⅲ期随机对照研究。此外，ADC药物与小分子靶向药物、免疫治疗的联合应用也在探索中，以满足这部分患者的未满足治疗需求。

综上所述，尽管在HER2基因变异的靶向治疗领域已取得一定进展，但未来仍需在检测标准化、一线治疗突破以及联合治疗策略等方面进行更多研究和探索。

Tags： 艾星浩教授谈HER2变异晚期NSCLC：从诊断困境到治疗希望