澳门科技大学中药机制与质量全国重点实验室、埃尔文内尔生物物理与创新药物实验室侯盼盼团队，联合南昌大学张进教授团队及多个国际著名高校，在心脏离子通道研究领域取得新突破。该合作团队通过整合冷冻电镜与电生理技术，解析了心脏中关键的IKs通道(由功能亚基KCNQ1和辅助亚基KCNE1组成)的高分辨率结构，并提出由“二级结构转换, Secondary structure transitions”决定的独特门控机制。研究成果已于2025年10月2日发表于国际权威期刊Cell Research，题为“Secondary structure transitions and dual PIP2 binding define cardiac KCNQ1-KCNE1 channel gating”。 

心脏IKs钾电流是控制心脏动作电位复极化的关键电流之一，在运动、情绪激动等应激状态下的“战逃反应”中发挥重要作用。KCNQ1或KCNE1基因突变可引起长QT综合征(LQT1/LQT5)，是青少年心源性猝死的主要遗传病因，占临床病例三分之一以上。

KCNE1的结合会重塑KCNQ1通道的特性，包括通道动力学(激活和去激活减慢、宏观电流和单通道电导增加、G-V曲线右移等)、离子通透性和药理特性。这些关键的生物物理特性改变，直接决定了IKs电流在心脏电生理中的特殊作用：其缓激活特性使其主要参与动作电位Phase 3复极化过程，从而对心率的调节具有独特意义。 

图1. Secondary structure transitions and dual PIP2 binding define cardiac KCNQ1-KCNE1 channel gating

本研究系统阐明了KCNE1调控KCNQ1通道的结构基础，取得了多项新发现：

1. KCNE1结合在三个KCNQ1亚基交界的关键位置(图1a,b)：它可以同时与通道的电压感受器(VSD)和孔区(PD)相互作用，这为其广泛改变通道的各种功能提供了物理基础。

2. KCNE1的结合诱导了通道大规模的二级结构转换(Secondary structure transitions)：本研究的核心发现是，KCNE1诱导每个KCNQ1亚基的跨膜域发生了6处Helix-to-Loop Transitions (X4 subunits=24)，即由原本相对刚性的α螺旋(Helix)结构转变为更加柔软的无序(Loop)结构(图1c)。其中三处发生在S4-S5 linker (VSD-PD耦合关键部位)两端，它们在通道的开关过程中保持Loop结构(延缓耦合过程)；另外三处位于S6和HA，它们在门控过程中发生动态的Loop↔Helix Transitions，伴随胞内区域的大尺度构象变化(耗时耗能)。这些大规模的二级结构变化揭示了IKs电流慢激活特性的根源。

3. 双PIP2协同调控：本研究在(KCNQ1+KCNE1) apo结构中的经典位点发现了高亲和性的内源性PIP2分子(门控过程中稳定结合，图1a)，而在KCNQ1 apo结构中并未发现，该结果解释了KCNE1显著增强KCNQ1的PIP2敏感性的原因。而在(KCNQ1+KCNE1) PIP2结构中鉴定出一个新的(开放)状态依赖性PIP2结合，稳定通道的开放态构象(图1d)。这种“动静相宜“的双PIP2调控使得IKs功能显著区别于KCNQ1或者KCNQ1+KCNE3通道。

4. “侧窗”药物结合口袋的发现：本研究还发现KCNE1诱导的S6中段发生的Helix-to-Loop Transitions导致相邻S6分离形成了独特的“侧窗，fenestration”结合口袋(图1e)。该口袋为开发高特异性靶向调控IKs通道的药物提供了新思路。例如，德国明斯特大学Guiscard Seebohm教授发现化合物AC-1可以精准结合在此口袋高效阻断IKs而对KCNQ1无效，验证了其作为精准药物靶点的巨大潜力。

综上，本研究结合结构解析与功能验证，首次发现了离子通道通过大规模的“二级结构转换”介导的门控新范式(图1f)。类似机制可能在HCN、BK、Nav、TRP等不同类型的通道中都普遍存在，参与调控多种门控特性和生理药理功能。这项研究不仅深化了离子通道基础门控机制的理解，也为病理机制的阐明和创新治疗方案的开发奠定了坚实的基础。

侯盼盼团队钟玲和林晓晴、张进教授团队成心宇和万双燕为共同第一作者，侯盼盼助理教授、张进教授为共同通讯作者。澳门科技大学Erwin Neher讲座教授、姜志宏讲座教授、Sookja Kim Chung教授、沈兵教授、黄锦伟教授、于海杰副教授、马丽娟助理教授、黄琛助理教授，俄亥俄州州立大学Wandi Zhu助理教授，清华大学水木学者彭祥军博士，华东师范大学阳怀宇教授、张乾森教授，柏林自由大学Frank Noé教授等专家都对本研究给予了宝贵支持。本研究获得了国家科技部与澳门科技发展基金联合项目、国家自然科学基金、澳门科技发展基金、澳门科技大学基金、中国科学院“西部之光”计划、江西省自然科学基金、江西省教育厅科学技术研究项目、美国心脏协会创新项目等基金资助。

侯盼盼课题组专注研究离子通道的工作机制和药物研发，以主要作者在Cell Research (2025)、Circulation Research (2024)、PNAS (2022)、Nature Communications (2017, 2020)、eLife (2019, 2020)、Pharmacological Research (2023)、JBC等权威期刊发表研究文章。欢迎有兴趣的硕/博士研究生和博士后加入。(联系邮箱：pphou@must.edu.mo，申请链接：https://sgs.must.edu.mo/custom-html/prospective.students.html?locale=zh_MO)

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01182-9

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