“每天一杯红酒，预防心血管疾病”，这一健康建议深入人心。而关于饮酒与痴呆的关系，科学界数十年来也流传着类似观点：适量饮酒可能对大脑有保护作用，完全戒酒反而增加痴呆风险。

近日，一项来自牛津大学、耶鲁大学等多所知名科研机构的国际合作研究指出这一深入人心的健康建议可能需要重新审视。他们的发现挑战了少量酒精具有神经保护作用的观点，并表明减少酒精使用障碍的公共卫生努力可能显著降低痴呆症的发病率。该研究题为“Alcohol use and risk of dementia in diverse populations: evidence from cohort, case-control and Mendelian randomisation approaches”，发表在BMJ Evidence-Based Medicine杂志。 

这种观点主要来源于观察性流行病学研究发现的“J型曲线”：即不饮酒和大量饮酒者痴呆风险较高，而轻度至中度饮酒者风险最低。这一模式被解释为适量酒精可能通过改善心血管健康、减少炎症等机制带来神经保护效应。 

然而，这类观察性研究存在致命缺陷：相关性不等于因果性。是否可能是其他因素（如社会经济地位、教育水平、整体健康状况）同时影响饮酒习惯和痴呆风险？或者更关键的是，是否存在“反向因果关系”，即早期未被识别的认知下降导致人们减少饮酒，而非饮酒习惯影响痴呆风险？ 

由于伦理和实际操作限制，我们不可能进行随机对照试验来让人长期饮酒观察痴呆结局。这一科学困境直到孟德尔随机化这一革命性研究方法的出现才迎来转机。

研究方法：双管齐下的强大验证

1. 数据来源：

观察性分析：使用了两个大型人群队列： 

• 美国百万退伍军人计划：包含超过56万名参与者，平均随访4.3年。

• 英国生物样本库：包含超过40万名参与者，平均随访12.4年。

遗传分析：除了上述两个队列的遗传数据，还整合了来自45项全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据，总样本量达240万人。 

2. 关键变量定义：

• 酒精暴露：

观察性分析：使用自我报告的每周饮酒杯数（DPW）和临床筛查工具AUDIT-C评分来评估饮酒量。同时，使用电子健康记录中的诊断代码来定义酒精使用障碍（AUD）。

遗传分析：使用了三个遗传代理指标：每周饮酒杯数：反映饮酒的“量”。问题性酒精使用（PAU）：反映失控、有害等饮酒“行为问题”。酒精使用障碍（AUD）：反映酒精依赖和成瘾的“疾病状态”。

结局指标：主要结局是全因痴呆症，即所有类型的痴呆症（而非特定亚型），通过链接电子健康记录中的国际疾病分类（ICD）诊断代码确定。 

协变量：在分析中调整了广泛的潜在混淆因素，包括年龄、性别、教育程度、收入、吸烟状况、体重指数（BMI）、头部外伤史、创伤后应激障碍（PTSD）、其他物质使用障碍和糖尿病等。

3. 统计分析：

观察性分析：使用Cox比例风险模型，分析不同饮酒水平（非饮酒者、轻度、中度、重度）与发生痴呆症风险之间的关联。 

纵向轨迹分析：利用MVP中参与者多次的AUDIT-C评分数据，绘制并比较了最终患痴呆症者与未患痴呆症者在确诊前数年内的饮酒量变化轨迹，以直接检验“反向因果关系”的假设。

孟德尔随机化分析：

• 线性MR：使用逆方差加权法（IVW）作为主要方法，评估基因预测的酒精消费量、PAU和AUD对痴呆症风险的线性因果效应。并进行了多项敏感性分析以检验结果的稳健性。

• 非线性MR：这是一个关键创新点。研究人员将参与者按基因预测的饮酒量分为五组，分别估计每组内酒精对痴呆症的“局部平均因果效应”，从而探索风险曲线是否真的是“J型”（即低剂量有保护作用）还是单调上升的。 

研究结果

1. 观察性分析结果：复制了“U型”曲线 

研究人员发现，在传统的仅分析表型数据的观察性分析中，研究结果与既往多数报道一致，呈现出典型的“U型”关系： 

• 与轻度饮酒者（<7杯/周）相比，不饮酒者、重度饮酒者（>40杯/周）和被诊断为AUD的人，其罹患痴呆症的风险都显著更高。 

• 在UKB队列中，中度饮酒者（7-14杯/周）的风险甚至低于轻度饮酒者，进一步支持了“适量饮酒可能有益”的假说。

2.纵向轨迹分析结果：为“反向因果关系”提供了有力证据

数据显示，虽然所有参与者的饮酒量都随年龄增长而下降，但那些最终患上痴呆症的人，其饮酒量下降的速度显著快于健康对照组。更重要的是，基线饮酒量越高的人，这种在确诊前的“加速下降”趋势越明显。 

这一发现有力地表明，观察性研究中“不饮酒者风险高”的现象，很可能是因为痴呆症的临床前期病变本身导致了饮酒减少，而非不饮酒引发了痴呆。这完美解释了反向因果关系如何扭曲了观察性研究中的真实关联。

3.孟德尔随机化分析

线性分析表明，基因预测的更高水平的酒精消费、问题性酒精使用及酒精使用障碍，均与显著升高的全因痴呆症风险存在因果关系。尤为关键的是，非线性分析证实，风险曲线是单调递增的，而非观察性研究所示的“J型”。这意味着从零杯酒开始，痴呆症风险就随饮酒量增加而稳步上升，没有任何饮酒水平显示出保护作用。这一结论经过多种敏感性分析验证，表明酒精对大脑的伤害不存在安全阈值。

总结

酒精消费，无论量多少，都会增加罹患痴呆症的风险。不存在所谓的“安全”或“有益”的饮酒阈值。 即使是轻度饮酒，也未能显示出任何保护作用。

总之，这项研究提供了强有力的证据，表明酒精消费是痴呆症的一个可改变的因果风险因素。它澄清了长期以来关于低剂量饮酒可能具有保护作用的误解，为公共卫生部门制定以“减少酒精使用”为核心的痴呆症预防政策提供了坚实的科学依据。

参考资料：

[1]Topiwala A, Levey DF, Zhou H, Deak JD, Adhikari K, Ebmeier KP, Bell S, Burgess S, Nichols TE, Gaziano M, Stein M, Gelernter J. Alcohol use and risk of dementia in diverse populations: evidence from cohort, case-control and Mendelian randomisation approaches. BMJ Evid Based Med. 2025 Sep 23:bmjebm-2025-113913. doi: 10.1136/bmjebm-2025-113913. Epub ahead of print. PMID: 40987604.

Tags： 颠覆认知！饮酒无论多少，都会增加患痴呆症的风险！BMJ子刊：酒精对大脑的伤害不存在安全阈值