韧带样纤维瘤病（desmoid fibromatosis，DF），又称侵袭性纤维瘤病、硬纤维瘤，是一种罕见的、起源于软组织的纤维母/肌纤维母细胞克隆性增生性疾病，局部呈侵袭性、浸润性生长，易复发，无远处转移潜能，属于交界性软组织肿瘤。该疾病可发生于任何年龄，任何部位。

近日，1例51岁女性患者，病理诊断为小肠梭形细胞肿瘤。后续结合免疫组化及分子检测结果，提示符合侵袭性纤维瘤/韧带样纤维瘤病。我司骨与软组织肿瘤DNA160+RNA1560基因检测项目，基于患者的肿瘤组织+对照血样本，检出CTNNB1 T41A突变，辅助临床病理诊断为韧带样纤维瘤病。

图1 患者的病理诊断及基因变异检测结果

一、基因检测辅助DF精准诊断

《2024CSCO骨与软组织肿瘤诊疗指南》指出，韧带样纤维瘤病的病理诊断需要结合病史、症状、体征、影像学检查、组织学形态、免疫表型以及基因检测，由有经验的软组织肿瘤病理学专家确定。90%-95%的散发型DF患者伴有CTNNB1基因突变，常见突变类型包括T41A、S45F和S45P，其他少见突变类型包括T41I、G34A和S33T等^[1]。

图2 CSCO指南推荐CTNNB1突变检测辅助BF病理诊断

CTNNB1基因编码β-catenin蛋白，位于染色体3p21，转录本NM_001904共有15个外显子区，781个氨基酸。CTNNB1为致癌基因，其致病性突变可以使β-catenin蛋白不易降解，堆积于细胞质和细胞核内。尽管从分子机制看，免疫组化检测β-catenin蛋白的核内堆积可以反映CTNNB1基因突变状态，但由于存在判断的主观性和阈值不统一问题，CTNNB1基因测序可能有助于最终的诊断^[2]。

一项临床研究入组了117例DF患者，Sanger测序检出101例（86%）携带CTNNB1基因3号外显子突变，其中55例为T41A突变，35例S45F突变，8例S45P突变，1例H36del突变，1例A39-G48del突变，1例A39del伴T41A和T40A突变。其余16例CTNNB1野生型患者中，8例接受WES检测，其中3例检出CTNNB1突变，2例携带APC基因突变^[3]。CSCO指南指出，NGS检测有助于发现新的基因异常和突变位点。

图3 8例Sanger测序阴性患者WES测序检出3例携带CTNNB1突变

二、基因检测辅助DF遗传风险评估

韧带样纤维瘤病的发病机制尚不明确，与遗传和环境等多种因素相关。约5%-10%的家族性腺瘤息肉病（FAP）患者会发生韧带样纤维瘤病，其中大多数是肠系膜纤维瘤病，又称Gardner综合征。FAP相关的DF与APC基因相关，APC基因功能性失活会导致细胞内β-catenin的过度积聚，从而引起CCND1和MYC等基因的过度激活，导致肿瘤细胞的增殖。

既往文献报道，2例有结直肠癌或息肉病家族史的韧带样纤维瘤病患者。第1例患者为男性，初诊年龄11.4岁，病灶位于肩部，其母亲罹患结直肠息肉病，奶奶罹患结直肠癌，但基因检测提示APC基因胚系变异阴性（A图）。第2例患者为女性，初诊年龄11.9岁，病灶位于宫颈，其父亲罹患结直肠息肉病和胰腺癌，爷爷罹患结直肠息肉病，基因检测提示携带APC基因胚系致病变异^[4]。这表明，除APC基因胚系变异外，其他基因变异也可能与韧带样纤维瘤病遗传相关。案例报道，1例确诊为核多形性的韧带样纤维瘤患者，而检出TP53基因胚系变异^[5]。

图4 2例有结直肠息肉病或结直肠癌家族史的DF患者，仅1例检出APC胚系有害变异

三、基因检测指导DF患者精准治疗

韧带样纤维瘤病是一种少见的特殊类型软组织肿瘤，自然病程具有高度异质性，治疗方法和药物选择多种多样，通常需要多学科诊疗团队的讨论，制定合理的个体化治疗方案。除手术、放疗外，CSCO指南推荐，主动观察期间肿瘤持续增大、伴有明显症状和功能受损等，尤其是不可手术切除或不宜手术的患者，考虑系统治疗，包括靶向药物、化疗药物和非甾体抗炎药（NSAIDs）。

图5 CSCO指南推荐DF患者系统治疗药物

除指南推荐的系统治疗方案外，该患者本次检出FGFR2 K659E突变，C级证据提示，厄达替尼治疗可能获益。目前，NCCN指南推荐厄达替尼治疗携带FGFR2突变的非小细胞肺癌患者。既往有研究发现，与野生型患者相比，携带CTNNB1基因突变的患者，伊马替尼治疗获益显著。

参考文献：

[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）骨与软组织肿瘤诊疗指南2024[M].北京：人民卫生出版社，2024.

[2]董磊,顾怡瑾,王中玉,等. 伴CTNNB1基因第3号外显子缺失-倒置复杂性突变的韧带样纤维瘤病1例[J]. 中华病理学杂志,2025,54(03)：287-289.

[3]Crago, Aimee M et al. “Near universal detection of alterations in CTNNB1 and Wnt pathway regulators in desmoid-type fibromatosis by whole-exome sequencing and genomic analysis.” Genes, chromosomes & cancer vol. 54,10 (2015): 606-15. doi:10.1002/gcc.22272

[4]Alba-Pavón, Piedad et al. “Analysis of germline variants in pediatric patients diagnosed with desmoid tumors and nuchal-type fibromas.” Translational pediatrics vol. 12,9 (2023): 1715-1724. doi:10.21037/tp-23-60

[5]Foster, Charlotte R et al. “Desmoid Fibromatosis With TP53 Mutation and Striking Nuclear Pleomorphism.” International journal of surgical pathology vol. 31,8 (2023): 1565-1571. doi:10.1177/10668969231160255

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