【导语】

代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病（MASLD/NAFLD）相关肝硬化疾病负担逐年加重，导致肝硬化失代偿事件及肝细胞癌（HCC）的流行率亦同步升高。传统观念认为肝硬化不可逆转，但近年研究证实：通过精准病因干预、代谢调控与靶向治疗，肝硬化再代偿已成为可能。

在2025年“NSFC-RGC青年学者论坛：乙型肝炎合并脂肪肝——病毒与代谢的对话”，首都医科大学王琦教授作“MASLD相关肝硬化逆转的策略与机制”学术报告，通过分享最新循证证据，解析MASLD肝硬化逆转的临床策略与机制等，为此类疾病的治疗提供新思路。“脂肪肝学苑”第58期将此精彩内容整理成文，供读者品鉴。

一 MASLD相关肝硬化与HCC的流行现状 

根据1990-2017年GBD数据库调查结果显示，全球NAFLD相关肝硬化在此十余年间的流行率逐步增长，代偿期肝硬化增长1倍，失代偿期肝硬化增长达3倍。美国一回顾性研究分析同样显示，失代偿期肝硬化住院率在10余年间由105.3/10万升至159.9/10万，在HCC患者中因NAFLD相关失代偿期肝硬化住院率年均增幅10.6%，是其他病因的两倍之多。

从地区分布来看，NAFLD相关HCC的分布呈地域差异，英国、印度等地NAFLD相关HCC占比超30%。我国对于此类疾病的流行率数据相对缺乏，据地坛医院统计结果，MASLD相关HCC患病率为2.1%，较欧美国家患病率低，这可能与病理诊断的"燃尽现象"及应用的诊断标准差异有关。

二 逆转肝纤维化策略

1. 积极控制代谢危险因素利于MASH肝纤维化逆转

既往研究表明，MASH相关肝纤维化平均每十年进展一病理阶段，且肝纤维化进展与心血管危险因素（如超重、血糖升高、高血压等）显著相关，积极控制上述因素有助于肝纤维化逆转。

一针对2型糖尿病（T2DM）合并肝纤维化人群的研究发现，对于合并“体重降幅更大”、“T2DM病程小于1年”、“糖化血红蛋白基线水平更低”等因素的患者而言，其出现T2DM缓解的概率更高，且有效控制身体质量指数（BMI）可使33%的T2DM患者实现肝纤维化“逆转”，上述结论为控制肝纤维化提供理论依据。

基于上述临床研究结果，以脂肪合成为靶标的抑制剂药物已成为逆转MASH相关肝纤维化的新希望。截止目前，已有12种针对直接或间接调控脂肪生成途径的5个不同分子靶点的脂肪生成调节剂（如ACC抑制剂Firsocostat、DGAT抑制剂Envogastat）进入临床试验阶段，其作用机制与“脂肪因子”及其分泌蛋白有关。

2. 需从“老药新用”中寻找突破口

除了研发新型药物逆转肝纤维化以外，部分文献还报道了多种传统中药的单体和（或）提取物在此方面的作用。例如，贯叶连翘提取的化合物贯叶金丝桃素可通过激活AMPK通路抑制纤维化；中药单体Art可通过mtDNA途径减少肝细胞-巨噬细胞的细胞间通讯进而改善肝脏炎症；双氢麦角胺通过靶向转化生长因子 β 型受体来改善肝纤维化等。

3. 需关注线粒体对细胞器损伤和修复在逆转肝纤维化中的重要价值

肝脏脂质代谢异常是MASLD发生发展的重要机制，而线粒体功能障碍（如β氧化受损、ROS堆积、动态失衡）可导致脂质代谢异常（脂肪酸堆积、TG合成增加），两者互为因果，共同促进肝脂肪变性及肝纤维化的发生。

研究发现，线粒体丙酮酸转运蛋白MPC1的高表达与MASH患者的肝脏脂肪变性程度正相关。敲除小鼠体内MPC1可观察到肝脏脂质沉积减轻，且不影响肝脏脂代谢相关基因的表达，其内在机制可能与MPC1乳酸化修饰抑制肝细胞脂肪酸从头合成有关。

另一线粒体蛋白CHCHD2被发现可显著促进NASH纤维化，敲除CHCHD2可显著抑制NASH相关肝癌的发生，上述研究结果为靶向线粒体功能逆转MASH相关肝纤维化方面提供了新的研究思路。

三 MASLD相关肝硬化患者的再代偿实践  

肝硬化再代偿的最新定义为：“①肝硬化主要病因的去除/抑制/治愈；②不再发生腹水（停用利尿剂）、肝性脑病（停用乳果糖/利福昔明）及食管胃静脉曲张出血（至少12个月）；③肝功能检查中的白蛋白、国际标准化比值（INR）和胆红素得到稳定改善”。

近年来MASLD及其相关肝硬化的流行率不断攀升，其导致的肝硬化失代偿及再代偿事件，是否会对现有的肝脏再代偿标准产生新的冲击或调整，需要我们开展以下多方面研究后进一步探讨：

① 病因控制是否依旧为肝硬化再代偿的先决条件：从流行病学角度，MASLD相关失代偿期肝硬化患者约有4%出现再代偿，该比例与CHB肝硬化再代偿率相同。但从肝硬化病因控制角度看，HBV、HCV、ALD等病因易控，而对于MASLD、PBC、AIH、遗传代谢性肝病等病因控制较难；

② 是否需完全停药：最新研究显示，在维持"稳定低剂量利尿剂（即螺内酯≤200mg/天）”治疗的情况下，患者仍可判定为达到再代偿状态；

③ 非病因治疗对于肝硬化再代偿的价值：经颈静脉肝内分流术（TIPS）或非选择性β受体阻滞剂（NSBB）对失代偿患者实现再代偿有促进作用，但这一结论是否同样适用于MASLD相关肝硬化患者仍需进一步验证。

综上所述，随着MASLD相关肝硬化全球疾病的负担持续加重，目前临床仍未能实现肝纤维化的有效逆转。因此，我们不仅需从基础研究领域入手，针对肝纤维化的形成机制开展多靶点干预探索，加速实现肝纤维化治疗方案的突破与临床转化；还需从临床实践角度出发，系统评估现行肝硬化相关定义及诊疗指南在MASLD人群中的适用性，以便为MASLD肝硬化的临床诊疗提供更具针对性的指导策略。

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