胆汁淤积性肝病（CLD）是一类由胆汁形成、分泌和/或排泄障碍引起的肝脏疾病，其主要特征是胆汁酸和其他毒性代谢物在肝内积聚，造成胆管细胞和肝细胞损伤。原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）是慢性CLD最常见的类型。长期、严重胆汁淤积会导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，危及生命。CLD早期缺乏特异性临床症状，加之有效诊断工具缺乏，常常导致确诊延迟。当患者出现黄疸、肝衰竭或门静脉高压症状时，往往已属疾病中晚期，治疗效果受限。且当前治疗多为对症处理，缺乏针对病因的疗法，导致患者预后不佳，生存质量和预期寿命均受到严重影响。因此，探索精准诊疗和前沿治疗策略意义重大。本文拟从CLD的诊断进展、生物标志物探索、靶向药物治疗到未来个体化治疗模型构建等角度进行系统性述评，旨在为推动CLD从“经验治疗”向“精准干预”转变提供思路。

1流行病学

CLD的发病率至今尚未有精准统计数据。曹旬旬等针对上海市4 660例住院慢性肝病患者开展的调研中，胆汁淤积的总体发生率为10.26%。研究还发现，年龄与慢性肝病患者胆汁淤积的发生存在相关性，随着年龄的增长，胆汁淤积的发生率呈上升态势。Bortolini等开展的针对初次确诊慢性肝病患者的研究显示，在2 520例新诊断的慢性肝病患者中，882例（35%）存在胆汁淤积现象，且胆汁淤积在PBC和PSC患者中更为常见。 

PBC的全球总体年发病率为1.76/10万，患病率为14.6/10万。PBC主要影响40～70岁的成年女性，发病率和患病率随着年龄的增长而增加，在60～79岁时达到高峰。在过去20年中，全球成年男性发病率的增加降低了女性与男性的比例，女性与男性的比例已从9∶1逐渐下降至4～6∶1。与女性相比，患有PBC的男性在诊断时肝病处于更晚期，肝细胞癌的发病率增加，预后更差。此外，男性PBC患者对熊去氧胆酸（UDCA）的生化反应率更低。 

PBC的发病率和患病率因地区而异。相较于欧洲地区（1.86/10万），北美地区PBC发病率更高（2.75/10万），亚太地区最低（0.84/10万）。患病率趋势与发病率相同，北美地区为21.81/10万、欧洲地区为14.59/10万、亚太地区为9.82/10万。2000年后，全球PBC的发病率持续上升。此后，北美地区和欧洲地区的增长率趋于平稳，而亚太地区的发病率继续缓慢增加。随着时间的推移，3个地区的PBC患病率均持续上升。最新研究显示，亚洲地区的PBC患病率（11.9/10万）可能高于既往报道的水平，地区差异表明日本和中国的患病率更高（19.1/10万）。 

最近研究表明，PSC的总体发病率为每年0.77/10万。大多数PSC患者的年龄在25～45岁，中位诊断年龄为41岁。尽管90%的PSC患者患有炎症性肠病，但只有2.4%～4%的溃疡性结肠炎（UC）患者和1.4%的克罗恩病患者患有PSC。在患有PSC和UC患者中，60%～70%为男性，不过在未患UC的PSC患者中，女性略占多数（女性与男性的比例为1∶0.8）。PSC与肝胆恶性肿瘤以及结直肠癌之间的关联已得到明确证实，10.9%的PSC患者患有胆管癌，患UC和PSC的患者患结直肠腺癌的风险是普通人群的5倍。遗传因素（一级亲属中有患PSC的兄弟姐妹，患病风险增加11倍）、不吸烟以及其他自身免疫性疾病是增加PSC患病率的风险因素。

2诊断进展：从经典指标到组学赋能

CLD的诊断模式正经历着显著转变，由传统指标逐步发展为多组学数据综合模式。经典的免疫标志物是自身免疫性肝病的诊断基础。在PBC患者中，抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2）是最常见的抗体，90%～95%的患者可检测出该抗体。其中，对于AMA-M2阴性的PBC，针对GP210（核孔糖蛋白210）和SP100（核点蛋白100）的自身抗体具有一定的诊断价值，尽管其检测的特异性高，但敏感性较低。Li等研究发现，AMA-M2阳性或阴性PBC患者血清中抗pIgR自身抗体的表达水平均显著升高，提示血清抗pIgR自身抗体水平可作为PBC潜在的诊断标志物。而对于PSC而言，尚缺乏特异性抗体标志物，血清中核周抗p-ANCA（中性粒细胞胞浆抗体）在PSC患者中检出率相对较高，但特异性低，目前仍缺乏理想的血清学标志物用于早期诊断或疾病分型。 

肝穿刺活检仍是评估慢性肝病肝损伤程度的金标准。但因其属于侵入性操作，存在一定风险，肝硬化晚期患者需慎重考虑。不同病因下，肝组织学表现各异，通常包括胆管增生、纤维化和炎症，如PBC常表现为非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏，PSC常见胆管丧失和“洋葱皮”样纤维化。 

基因诊断的快速发展极大地促进了遗传性胆汁淤积性疾病的确诊。新一代高通量基因测序能够实现多基因同时检测，有效加快了诸如Alagille综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）等单基因病的确诊，同时也证实了ABCB4（ATP结合盒转运体亚家族B成员4）等基因变异在不明原因胆汁淤积中的致病性。由此，开发了涵盖52个基因（包括非编码变异）的Panel，为遗传性胆汁淤积性疾病的确诊提供了高效、准确的方法。 

此外，基于RNA测序的转录组学解决了微阵列的局限性，已有研究得出了疾病表达谱，但尚未转化为临床诊断工具，不过作为早期的预示指标仍然值得探索。蛋白质组学能够分析胆汁蛋白谱，从而鉴别出PSC与胆管癌，但是由于难以通过外周抽血而获得胆汁，只能从体内获取，加之胆汁酸干扰等原因，目前尚未普及，人类肝脏蛋白质组计划将有望解决标准化的问题。代谢组学是检测分析反应通路最终代谢产物的重要技术，已有研究通过胆汁酸谱分析来鉴别PBC和PSC，但由于技术标准化不理想，以及人类代谢组数据库尚未建立完善，因此目前仍局限于机制研究层面。 

3治疗策略：从经典药物到靶向干预

CLD的治疗模式正从传统药物向精准靶向干预转变。UDCA作为PBC一线治疗，可改善生化指标并延缓疾病进展，但30%～40%患者应答不佳，且对PSC疗效不明确；其衍生物去甲熊去氧胆酸（Nor-UDCA）通过增强肝胆分流与免疫调节，在PSC中展现出降低ALP水平的潜力。核受体靶向药物是近年研究热点，法尼醇X受体（FXR）激动剂中，奥贝胆酸（OCA）曾获批用于UDCA应答不佳的PBC患者，但因其临床获益不大于风险，2024年在欧洲宣布撤市；非甾体FXR激动剂（如Cilofexor、Tropifexor）可改善ALP水平且瘙痒副作用较轻，有望成为新一代替代药物。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂可通过调控胆汁酸合成与炎症通路发挥治疗作用，贝特类药物（苯扎贝特/非诺贝特）已获亚太肝病学会指南推荐用于UDCA应答不佳者；新型选择性激动剂如Seladelpar（PPARδ）、Elafibranor（PPARα/δ）及Saroglitazar（PPARα/γ）在Ⅱ期试验中显著降低ALP水平，且耐受性良好。 

其他前沿策略包括以下几种。（1）微生物组干预：抗生素可降低PSC患者ALP水平（33.2%）及梅奥风险评分（36.1%）；粪菌移植使30%患者ALP水平下降≥50%，其疗效与特定菌群丰度相关。（2）靶向生物制剂：FGF19（成纤维细胞生长因子19）类似物NGM282可抑制胆汁酸合成，在PBC/PSC中降低ALP水平达50%。（3）基因治疗：针对遗传性胆汁淤积（如PFIC），AAV载体介导的ABCB4基因递送在动物模型中可修复胆汁酸代谢（表1）。

4前沿探索：从机制研究迈向精准医疗

4.1   分子机制与新靶点

随着对CLD分子机制研究的不断深入，诸多潜在的新靶点逐渐浮现。一方面，深入剖析胆汁酸代谢、免疫调节和纤维化进程中的关键分子通路，如FXR、PPAR等核受体信号通路的精细调控机制，为开发更具针对性的治疗靶点提供了理论依据。另一方面，肠道菌群与肝脏之间的“肠-肝轴”相互作用机制备受关注，研究发现肠道菌群的失衡可通过影响胆汁酸代谢、免疫反应等途径参与CLD的发生发展，这使得调节肠道菌群成为潜在的治疗靶点，有望通过微生态制剂等干预手段改善疾病进程。此外，一些细胞内信号通路，如Janus激酶-信号转导和转录因子、核因子-κB等在炎症和纤维化中的关键作用被揭示，针对这些通路的关键节点开发靶向药物，可能为CLD的治疗带来新突破。 

4.2   个性化治疗

由于CLD患者在疾病发展阶段、治疗效果及遗传背景等方面存在诸多差异，个性化治疗已成为重要的发展趋势。基因检测技术的快速发展，可进一步了解患者的遗传易感因素。通过对CLD相关基因，如胆汁酸转运蛋白基因等的多态性进行分析，可以预测患者对各种药物治疗的反应以及预后情况，进而实现精准用药。例如，已知某些基因变异会影响患者对UDCA的治疗反应，对于这类患者，可提前调整治疗方案。同时，将临床表现、实验室检查结果、影像学特征以及各种分子生物学资料相结合，构建多维度的疾病评估体系，才能为每个患者选择更精准的个性化治疗方案，提高治疗效果，改善患者的生活质量。 

4.3   新型药物与临床试验

在寻求克服传统治疗药物局限性的过程中，新药物的研发和临床试验正积极推进。新型药物研发方面，将优化已上市的药物靶点，如新的FXR激动剂、PPAR激动剂等。此外，具有创新机制的药物也不断涌现。如Setanaxib（GKT831），这是一种靶向NOX1/4（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1/4）抑制氧化应激的药物，在PBC患者的Ⅱ期试验中，展现出改善肝纤维化、降低胆汁淤积标志物水平和缓解症状等方面的治疗潜力。临床试验方面，多中心随机对照试验明显增多，不仅关注药物的治疗效果，安全性和长期预后也越来越受关注。真实世界研究方法的应用，可进一步评估新型药物在真实临床环境中的有效性和安全性，加快了新型药物从实验室走向临床应用的进程。 

5小结

CLD的诊治是由多学科协作完成的，临床经验的不断积累和基础研究的不断增加，促使一批新的治疗方案及新型靶向药物取得了积极进展，但如何实现对CLD进行早期诊断及精准化治疗等问题仍存在挑战。未来还应加强对分子机制的研究，进一步阐明CLD的遗传学、免疫学和代谢学基础，为CLD精准化治疗和个性化治疗提供科学依据。FXR激动剂类、PPAR激动剂类等新型药物，极大丰富了药物治疗的范围，而CLD的药物治疗正向个体化联合治疗模式和机制靶向模式发展。此外，组学技术（包括基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学及微生物组学）和人工智能算法相融合，已逐渐影响CLD研究与管理模式的发展。未来通过多组学整合、人工智能辅助决策、治疗靶点药物的更新和完善，以及来自真实世界研究数据的反馈，将共同推动CLD的早期识别、精准治疗和精准管理，提高CLD患者的生活质量，改善远期预后。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCp50701

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