随着研究的深入，科学家在阐明衰老的分子、细胞和超细胞机制方面取得了重大进展。衰老可以被视为一个由衰老基因过度激活所促进的过程，而衰老抑制基因则可减缓其进程。衰老基因和衰老抑制基因与环境、行为和心理风险因素相互作用，决定了生物衰老和疾病表现的异质性轨迹。 2025年4月17日，来自法国巴黎科德利埃研究中心的Carlos López-Otín以及Guido Kroemer等团队在Cell 发表题为“From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging”的重磅综述。 该综述将衰老的特征从12个增加到14个，以往的12个标志物是：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调，新增加“细胞外基质变化”和“社会心理隔离”两大特征。 此外，研究还重点讨论了老年科学的最新发展，这些发展为老年医学在诊断和治疗方面提供了新的概念、方法和机会，为改善健康状况并预防或治疗整个生命周期内与年龄相关的疾病提供了全面的视角。

过去十年，衰老研究发生了翻天覆地的变化。老年科学是一个新兴领域，旨在探究衰老的生物学机制及其与年龄相关疾病的关系。衰老是许多年龄相关疾病的主要风险因素，例如糖尿病、心血管疾病、癌症和神经退行性疾病等，老年科学家通过研究导致衰老的生物学过程，旨在开发能够延长生活质量和健康寿命的干预措施。

此外，老年科学家还分析了不同年龄段健康和患病个体的样本，以识别与生物衰老诊断相关的生物标志物，并解析与年龄相关的通路，使得老年疗法可以针对这些通路预防或治疗特定疾病。值得一提的是，社会对老龄化问题的关注日益增长，例如专业研究中心的建立、公共和私人资助项目的增加以及越来越多的风险基金和生物技术公司致力于开发潜在的抗衰老疗法，这些都加速了老年科学研究的进展。

老年科学的出现与老年医学的出现相伴而生，本文将老年医学定义为一门新的医学专业，旨在通过针对潜在的衰老过程来改善健康和预防疾病。由于衰老尚未被视为一种疾病，因此无法在美国食品药品管理局 (FDA) 或欧洲药品管理局 (EMA) 授权的人体临床试验中将其作为疾病进行治疗。尽管如此，世界卫生组织 (WHO) 在其国际疾病分类第11修订版 (ICD-11) 中，从疾病分类学角度将“与衰老相关的内在能力下降”定义为一种疾病类别。WHO 认为内在能力是“个人在任何时间点可以利用的所有身体和精神能力的综合体”。因此，维持、改善或恢复内在能力是老年医学的主要目标之一。

衰老的十四个标志

2013 年，随着第一版《衰老的特征》的出版，老年科学领域出现了一个重要的概念，在这项初步工作及其随后的更新版本中，一种生物现象只有满足三个严格的标准才会被视为衰老特征：(1) 它们应为与年龄相关的表现；(2) 有实验证明诱导它们可以加速衰老；(3) 通过干预它们可以减缓、停止甚至逆转衰老。

基于这些标准，研究人员在2023年初列出了12个衰老特征：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。这12个衰老特征被细分为驱动衰老过程的“原发性”特征、对原发性改变作出反应的“拮抗性”特征，以及解释衰老表型的“整合性”特征。本综述在之前的基础上，新增加“细胞外基质变化”和“社会心理隔离”两大特征，因此衰老最新标志已达到14个。

衰老的 14 个特征及其在原发、拮抗和整合水平的衰老过程中的作用的示意图

衰老基因和衰老抑制基因

正如癌症是由致癌基因的激活和抑癌基因的丢失引起的一样，生物衰老可以看作是一个不仅受环境调节而且因衰老基因的激活和衰老抑制基因的失活而加速的过程。与标志概念相比，这种以基因为中心的衰老观点具有三个优势：（1）与通路无关；（2）依赖于简单且可扩展的基因组、表观基因组或后基因组方法；（ 3）可通过客观的基因型-表型关联和精确的阈值来定义。效仿“精准肿瘤学”的先例，即根据癌症的基因组特征（以及致癌基因和抑癌基因的作用）进行个性化治疗，未来开发的“精准老年医学”可能会根据个体的分子特征进行治疗。

衰老基因和衰老抑制基因并不是特意进化成衰老过程的一部分。相反，它们支持不同的分子功能，其结果是导致衰老。衰老基因如果被过度激活，就会加速衰老过程。这可能是由于功能获得性突变、等位基因变体的存在或基因表达增强所致。此外，衰老抑制基因/蛋白质的功能丧失突变、表达降低或功能缺陷会加快衰老的速度。根据本文的初步定义，衰老基因或衰老抑制基因应满足两个严格的标准。首先，在观察性研究中，它们的（表观）遗传或后遗传改变应与人类正常或病理性衰老相关。其次，对此类基因的实验干预应调节非人类模型生物的衰老过程。

一些衰老基因产物可以通过 FDA 和 EMA 批准的药物直接靶向，例如前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9)，有两种中和单克隆抗体（alirocumab 和 evolocumab）可用于治疗家族性高胆固醇血症。拉米夫定是一种核苷逆转录酶抑制剂，已被批准用于治疗和预防艾滋病毒，目前正在阿尔茨海默病患者中进行测试，因为这种化合物也可以抑制 LINE-1 转座。两种抗衰老药物（达沙替尼和槲皮素）的组合可提高特发性肺纤维化患者的 α-Klotho 水平，并对症状和临床进展产生显著的积极作用。未来需要更多临床试验来验证其他抗衰老基因及其产物激活的治疗相关性。

总之，目前有多种衰老基因和衰老抑制基因药物正在人体临床试验中进行评估，以评估它们针对一系列不同的年龄相关疾病的效用。理论上，针对此类年龄相关基因的（失）活的分子诊断可能触发特定的治疗干预，从而开启精准老年医学的时代。

衰老与年龄相关疾病

人类大多数疾病都随着实际年龄的增长而发生和发展。在理想情况下，预防性或治疗性干预措施可以减缓某种特定疾病的发生进展。例如，口服抗糖尿病药物二甲双胍可以减缓猴子的全身和大脑衰老。另有临床研究表明，二甲双胍对各种年龄相关疾病有广泛影响，包括对非糖尿病参与者，其心血管事件减少，尽管这些有利影响的确切分子机制仍然不清楚。一项3 期临床试验观察到，依洛尤单抗（一种抗 PCSK9 抗体）和阿托伐他汀（一种他汀类药物）联用可改善非心源性急性缺血性卒中的神经系统恶化。回顾性分析表明，用于治疗绝经后骨质疏松症的抗 RANK 配体抗体地诺单抗可降低 2 型糖尿病的发病率和全因死亡率。因此，一些FDA批准的药物可能会因其对多种年龄相关疾病的广泛疗效而被重新归类为老年治疗药物。然而，要做到这一点，FDA必须将健康老龄化（或内在能力的改善）重新定义为药理学目标。

与年龄相关的疾病示例

理论上，要使药物对多种与年龄相关的疾病产生广泛的作用，至少应满足两个条件之一。要么药物应靶向多种疾病的根本原因，理想情况下是整个衰老过程；要么靶向的疾病特异性过程（例如高血糖或血脂异常）应参与加重疾病的前馈回路，该回路涉及多个器官系统（例如代谢、心血管和免疫/炎症系统），从而损害整体健康。

在此背景下，可以根据具体情况进行评估，与年龄相关的疾病（例如，癌症、心肌梗死、心力衰竭、听力损失或骨关节炎）的表现是否反映了一般的生物体衰老。

年龄相关疾病反映总体衰老速度的观点得到了以下事实的支持：衰老的生物学和临床生物标志物（如表观遗传时钟、代谢综合征的体征或高 ACBP/DBI 和 IGF1 水平）与多种不同疾病之间存在关联 ，而且第一种疾病的临床表现往往构成患上其他疾病的风险因素。例如，发生心血管事件的吸烟者患肺癌的风险明显高于没有动脉粥样硬化临床表现的年龄匹配的吸烟者。同样，急性缺血性中风会加速血管早期老化，动脉僵硬程度加剧，脉搏波速度加快可以表明这一点。此外，还有许多影响衰老基因和衰老抑制基因的遗传变异的例子，这些变异同时导致几种看似不相关的疾病，如阿尔茨海默病、心血管疾病和癌症。

疾病特异性基因型-表型相关性

尽管如此，没有任何已知的衰老基因或衰老抑制基因能够同时影响所有与年龄相关的疾病。此外，特定的基因变异会导致单一疾病，而不会导致整体衰老，例如ARAP1与 2 型糖尿病，ARMS2与年龄相关性黄斑变性，CRYAA与白内障，GJA5与心房颤动，MUC5B与特发性肺纤维化，PHACTR1与动脉粥样硬化，RUNX2与骨质疏松症和骨关节炎，TMPRSS3与听力损失等。人们很容易推测，导致特定疾病（而非一般衰老）的基因位点的遗传变异可能导致人类老年表型的多样化，但这仍有待证实。

综上所述，虽然理想情况下应该使用单一生物标志物来评估个体的衰老速度，但这种方法由于个体内不同细胞类型和器官系统的衰老速度差异显著，以及器官特异性衰老过程可能存在异质性，从而导致年龄相关疾病，而变得十分复杂。这种复杂性促使人们开发用于老年诊断的复合衰老生物标志物，正如衰老生物标志物联盟 ( https://www.agingconsortium.org ) 所建议的那样。

精准老年医学的未来

家庭医学、内科和老年病学传统上侧重于老年人和较高风险出现与年龄相关的病症或已出现这些病症的老年人的诊断和治疗，这些病症通常与严重的健康问题有关，并经常导致虚弱。与这些基础而完善的医学专业不同，新兴的老年医学领域致力于通过针对整个成年生命周期的基本衰老过程来改善健康状况并延长健康寿命。因此，老年医学不仅仅关注老年人或患病人群，还强调在出现与年龄相关的疾病的临床表现之前将年轻人纳入其中。

在我们的愿景中，老年医学应追求三大目标，使其有别于通常针对显性疾病的其他医学专业。首先，对于（表面）健康的个体，老年医学应运用系统生物学方法，分析生物、临床、心理、社会和环境指标之间的相互作用，以建模和预测健康轨迹、疾病发病率和老年疗法的利用率，从而提出“主动措施”来减缓、阻止或逆转这些影响。其次，老年医学应在仍然健康的个体中发现“早熟紊乱”（疾病的潜在前兆），以防止特定病理的发展。第三，老年医学应寻求基于生物标志物检测“亚临床病变”（例如无症状癌症或动脉狭窄）的方法，以便通过早期治疗干预它们，从而避免其转变为临床显性疾病以及随之而来的健康恶化，最终影响整个生物体。

无可否认，老年医学的某些优势已成为预防医学常规实践的一部分。例如，通常基于女性癌症家族史来早期发现BRCA1和BRCA2突变等“风险因素”， 以及开展提倡戒烟、健康饮食和体育锻炼的公共运动。同样，全科医生每年都会进行健康筛查，除了临床体检外，还可能包括测量身体成分、血压、肺功能、运动能力、血细胞计数、血清脂质、葡萄糖和肝酶水平、肾脏清除率以及性传播疾病抗体。然而，这些检查是在传统医学专业的范围内进行的，而不是通过综合的、基于系统的方法进行的，并且通常不会导致真正个性化的干预。此外，它们并不专门针对衰老过程本身，而主要是为了早期疾病检测。如果与现代生物多组学数据以及衰老的临床和数字生物标志物相结合，它们可以提供有关器官特定衰老轨迹的宝贵信息。

我们认为，精准老年医学这一新兴学科应为循证主动措施、预防和治疗提供系统框架。这远远超出了当前“长寿诊所” 的范畴。这些诊所通常会提供一系列健康检查、美容干预、物理治疗、监督下的身体和认知锻炼、饮食计划、膳食补充剂、激素疗法和非处方药。

从老年科学的角度来看，最好从每个人那里获得最多的信息。除了详细的病史记录之外，临床评估还应包括对所有生理系统的全面描述，并纳入经常被忽视的方面，如认知、口腔、肠道、感觉和生殖健康。

精准老年医学的原理

随着老年医学领域的不断发展，以老年疗法为目的的药物和补充剂也在迅速演变。“不造成伤害”的原则依然至关重要，在将此类老年疗法引入长寿诊所之前，需要通过随机临床试验进行严格的人体评估。对于已有疾病并正在使用药物的个人，需要评估老年疗法的药物相互作用。鉴于各地法规的监管标准存在差异，确保补充剂符合临床医生所在国家的质量和安全要求也至关重要。

精准老年医学正式确立为一门独特的医学专科，需要建立健全的临床实践范围、详细的实践指南、标准化的许可框架以及完善的教育体系。正如健康长寿医学协会 (HLMS) ( https://hlms.co ) 所建议的那样，专业的培训项目对于使医疗保健专业人员掌握必要的知识和技能，从而有效地在这一新兴领域提供医疗服务至关重要。

获得监管部门的批准

基于多组学生物标志物的开发、人工智能辅助解释及其在医学上的广泛应用将分几个步骤进行。目前，通过多组学方法检测到的衰老生物标志物均不符合 FDA 关于实验室开发测试和体外诊断产品的规定，这些规定无法确保其安全性和有效性。因此，对于此类多组学测试的诊断用途，必须严格且标准化，以确保其准确性和可重复性。同样，用于解释多组学数据的人工智能和机器学习软件必须获得监管部门的批准。只有遵守这些规定，才能实现从当前探索性、纯粹老年科学使用多组学技术转变为将其用作诊断工具，以观察性地监测衰老轨迹或选择治疗方法并评估其效果。

正如诊断方法需要改进和监管审批一样，潜在的治疗策略也必须经过安全性和疗效方面的监管批准。然后，必须在相关人群中进行随机双盲III期临床试验进行评估。正在进行的试验遵循传统设计，即针对一种与年龄相关的疾病，对每一种治疗干预措施的安全性和有效性进行测试。虽然这种方法值得称赞且十分必要，但精准老年医学的未来发展需要迈向一个新的（多）维度，以新的方式将诊断与治疗结合起来。

为了提高效率和灵活性，最佳研究设计可能是多中心平台试验，其中在主方案的背景下，在同一方案内评估 (未来) 疾病的多种治疗方法。鉴于老年医学的总体目标是优化健康和预防而不是治疗，这样的试验应该涉及临床健康的个体，最好是生物年龄较高的群体。

很明显的是，精准老年医学的实际应用临床试验需要大量的资金，以及在十多年的时间里对规模较大且多样化的队列进行研究。因此，涉及多个国家、跨越多个大洲的多中心试验应该得到大型且有影响力的组织的支持，例如美国国家老龄化研究所转化老年科学网络、欧盟或 Hevolution 基金会。我们期待这些努力最终能够取得成果，因为它们将推动现代医学的前沿发展，延长广大人群的健康寿命。然而，我们承认，不同国家公共卫生系统的多样性可能会限制老年医学的公平可及性，从而构成一个未来必须解决的伦理困境。

结论

老年科学正通过结合临床前研究、深入的数据、临床和病理表型分析，以及基于组学的DNA、RNA、蛋白质和代谢物，为衰老表型和年龄相关疾病提供越来越多的见解。老年科学由此生成基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、脂质组学、代谢组学和宏基因组学数据集，从而为衰老表型提供深刻见解。这些方法的结合已发现致衰老和抑制衰老的途径，它们与环境、行为和社会心理因素相互作用，分别具有广泛的加速衰老和减缓衰老的作用，为医学干预提供了靶点。此外，导致特殊疾病的器官特异性衰老过程可能是由其他导致衰老表型表现的基因和途径所诱发的。

此外，本文还提出了未来临床试验的蓝图，该试验将不考虑年龄相关疾病，尽可能多地收集每位参与者的信息，包括衰老的数据、临床和实验室生物标志物，然后以高度个性化的方式调整预防或治疗干预措施。在多组学诊断程序和临床疗效替代标志物获得监管部门批准后，此类策略或将开启精准老年医学的时代。在大型国际财团以及充足的政府、慈善机构和私人资金的支持下，并结合科学家的努力，将成功推动精准老年医学的临床应用。

参考文献： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00284-3

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