DNA结合抑制剂1 (ID1) 是参与多种癌症发展的关键转录调控因子，包括食管鳞状细胞癌 (ESCC)。然而，在ESCC中调控ID1泛素化的机制尚不清楚。

2025年7月13日，河北医科大学第四医院赵连梅、单保恩共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“TRIM21-Mediated K11-Linked Ubiquitination of ID1 Suppresses Tumorigenesis and Promotes Cuproptosis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”的研究论文。该研究发现TRIM21是一种新型的E3泛素连接酶，可靶向ID1在赖氨酸91位点进行K11连接的泛素化。

与典型的标记蛋白质降解的泛素化不同，TRIM21介导的K11泛素化并不影响ID1的稳定性。相反，它会破坏ID1-TCF12的相互作用，释放TCF12并激活铜转运蛋白SLC31A1。SLC31A1表达升高会增加细胞内铜，诱导铜死亡，并抑制ESCC细胞增殖和肿瘤生长。功能分析表明，过表达TRIM21可抑制ESCC进展，而敲低TRIM21则促进生长。临床上，TRIM21 低表达与晚期疾病分期和患者生存率较低相关，凸显了其预后价值。此外，索拉非尼治疗可上调 TRIM21，增强 ID1 泛素化，增加 SLC31A1 表达，并诱导铜死亡。这些发现揭示了 TRIM21-ID1-TCF12-SLC31A1 轴是食管鳞状细胞癌 (ESCC) 进展的关键通路，提示索拉非尼靶向该轴可为抑制肿瘤生长和改善患者预后提供一种有前景的治疗策略。

食管鳞状细胞癌 (ESCC) 是全球重大的健康负担，其发病率和死亡率在不同地区存在显著差异。2020 年，全球报告新增病例约 60.4 万人，死亡病例约 54.4 万人，其中 ESCC 占大多数。东亚地区发病率最高，尤其是中国，占全球 ESCC 发病率的一半以上。尽管诊断和治疗手段取得了进展，但食管鳞状细胞癌（ESCC）的预后仍然不佳，全球5年生存率低于20%，主要原因是发现时已为晚期。此外，预测显示，到2040年，全球食管癌负担将大幅上升，新增病例和死亡人数将分别达到987 723例和914 304例，分别增长63.5%和68.0%。这些令人担忧的趋势不仅凸显了改进公共卫生战略和早期检测项目的迫切需要，也凸显了推进ESCC分子机制研究的重要性，这可能带来新的预防和治疗干预措施。

DNA结合抑制剂1 (ID1) 是碱性螺旋-环-螺旋 (bHLH) 蛋白家族的成员。它主要通过与其他bHLH蛋白（例如E2A、E47和Twist）形成异二聚体发挥转录调控因子的作用。与其他bHLH蛋白不同，ID1缺乏DNA结合域，因此不能直接与DNA结合。相反，它通过抑制其他转录因子的DNA结合活性来间接调节基因表达。这种抑制作用阻止了与癌症生物学各个方面相关的基因的转录激活。它通过调节细胞周期蛋白和加速G1/S期进程来促进肿瘤细胞增殖。此外，ID1与癌症干细胞特性相关，通过调节WNT/SHH信号等信号通路来维持癌症干细胞的自我更新特性。此外，ID1通过抑制p21等促凋亡基因来阻止细胞凋亡，从而导致对化疗和放疗的耐药性。在多种癌症中都观察到ID1表达升高，包括胶质母细胞瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌，这与不良预后和更具侵袭性的疾病分期相关。在作者之前的研究中，发现食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中的 ID1 表达升高，且高表达与晚期肿瘤相关。因此，靶向 ID1 具有作为抑制肿瘤进展和治疗耐药性的治疗策略的潜力。

泛素化是一种至关重要的翻译后修饰，它通过将泛素分子连接到靶蛋白上来调控多种细胞过程。这种修饰通过一系列酶的级联反应进行：泛素活化酶 (E1)、泛素结合酶 (E2) 和泛素连接酶 (E3)。泛素化的功能结果取决于形成的多泛素链的类型和长度。K48 连接的多泛素链主要通过 26S 蛋白酶体发出蛋白质降解信号，而 K63 连接的多泛素链则参与 DNA 修复和各种信号通路。非经典多泛素链，例如通过K6、K11、K27、K29和K33连接的多泛素链，目前尚不清楚。在作者之前的研究中，发现去泛素化酶USP8通过去除ID1的泛素链来稳定ID1，从而促进食管鳞状细胞癌（ESCC）的生长。这一发现强调了泛素化在食管鳞状细胞癌发展中的重要作用，并提示存在一种特异性的E3泛素连接酶来促进ID1泛素化。然而，目前针对食管鳞状细胞癌中这些特异性E3连接酶的研究仍然很少。了解这些泛素介导的调控机制对于开发新的食管鳞状细胞癌和其他癌症的治疗策略至关重要。

该研究鉴定出TRIM21是一种高效的靶向ID1的E3泛素连接酶，在其K11连接的泛素化中发挥着关键作用。 TRIM21 增强 ID1 的泛素化并破坏其与 TCF12 的相互作用，从而抑制食管鳞状细胞癌 (ESCC) 肿瘤形成，并通过 SLC31A1 的转录上调促进铜死亡。对 ESCC 肿瘤样本的分析显示，TRIM21 表达降低与患者预后较差相关。重要的是，我们发现索拉非尼治疗可增加 TRIM21 的转录，从而抑制 ESCC 肿瘤的生长。

图1 TRIM21促进ID1 K11连接的泛素化（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502501

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