抑郁症是一种常见的精神疾病，影响着全球数亿人的生活。世界卫生组织数据显示，抑郁症是导致全球残疾的主要原因之一，给社会和经济带来了沉重负担。抑郁症的发病机制复杂，涉及肠道 - 脑轴功能异常、神经可塑性受损、神经炎症、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能障碍以及单胺类神经系统调节失衡等多方面因素。目前主要的药物治疗靶向单胺类途径，但存在起效缓慢、部分患者疗效不佳以及副作用明显等问题。相比之下，天然产物因其潜在的低毒性和多样化药理学活性，成为开发抗抑郁治疗的有前景的来源。

中医采用整体观念，运用多组分的方剂，为治疗复杂疾病如抑郁症提供了有价值的新框架。甘麦大枣汤（GMDZ）作为一种经典的中医方剂，由甘草、小麦和大枣组成，具有养心安神的作用，在临床实践和临床前模型中显示出显著的抗抑郁效果，其作用机制包括调节神经递质水平、改善下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能、增强神经营养因子表达和抗炎活性等。

但 GMDZ 调节神经炎症的具体分子途径尚不清楚。近期，一项研究在探讨 GMDZ 是否通过调节肠道菌群 - 代谢 - 炎症轴来发挥抗抑郁作用，为揭示GMDZ 抗炎和治疗作用的分子机制提供了深入的见解。

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GMDZ 的组成分析及其成分的体内分布

研究者利用超高效液相色谱 - 串联四极杆 - 飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS）技术，对 GMDZ 提取物及其在生物样本（血浆、大脑皮层和粪便）中的成分进行了分析。结果表明，GMDZ 提取物中鉴定出 108 种成分，其中 58 种在血浆中被检测到，43 种在大脑皮层中被检测到，证实了关键成分的全身暴露和脑部渗透。具体来说，黄酮类化合物（46 种）和三萜类化合物（23 种）是主要的化学类别。在血浆中，46 种黄酮类化合物中有 22 种（47.8%）被检测到，显示了系统吸收；其中 18 种（39.1%）到达大脑皮层，表明具有脑部渗透性。三萜类化合物在血浆中的生物利用度较高，23 种中有 17 种（73.9%）被吸收进入血浆，13 种（56.5%）分布到大脑。未被吸收或代谢的三萜类化合物主要通过粪便排泄。其他生物活性成分（包括生物碱、香豆素、多酚等）中，39 种中有 19 种（48.7%）进入系统循环，12 种（30.8%）在大脑中被检测到，其余则随粪便排泄。

图2 GMDZ的组成分析及其成分的体内分布 

GMDZ 对 CUMS 小鼠行为的影响

通过一系列行为测试（包括旷场试验、蔗糖偏好试验、尾悬挂试验和强迫游泳试验），研究发现与对照组相比，CUMS 处理的小鼠表现出明显的抑郁样行为，如运动减少、快感缺失和绝望行为增加。而 GMDZ 治疗能显著改善这些行为，表现为旷场试验中总运动距离和中央停留时间增加，蔗糖偏好试验中蔗糖偏好度恢复，尾悬挂试验和强迫游泳试验中不动时间减少，表明 GMDZ 对 CUMS 诱导的小鼠抑郁样行为具有抗抑郁样效果。

图3 GMDZ的组成分析及其成分的体内分布 

GMDZ 可减轻 CUMS 小鼠海马和结肠的病理变化

研究进一步评估了 GMDZ 对 CUMS 小鼠海马神经病理学和结肠病理学的影响。结果显示，CUMS 小鼠海马区神经元密度降低、排列不规则、核固缩和胞浆增殖，而 GMDZ 治疗显著改善了这些病理变化，改善了神经元形态，并显著降低了 IBA-1 阳性细胞密度，表明 GMDZ 对 CUMS 诱导的海马神经元损伤具有保护作用，抑制了过度的小胶质细胞激活。此外，CUMS 小鼠结肠组织出现隐窝形态破坏、杯状细胞显著减少和炎症细胞浸润等病理变化，而 GMDZ 治疗改善了结肠组织病理学，表现为隐窝结构更正常、杯状细胞部分恢复和炎症浸润减少，说明 GMDZ 对 CUMS 诱导的肠道病理损伤具有保护作用。

图4 GMDZ可减轻CUMS小鼠海马和结肠的病理变化 

GMDZ 调节 CUMS 诱导的肠道菌群失调

利用 16S rRNA 基因测序技术，研究分析了 GMDZ 对 CUMS 小鼠肠道菌群的影响。结果显示，CUMS 处理显著降低了小鼠肠道菌群的丰富度（Chao1 指数）和多样性（Shannon 指数），而 GMDZ-H 组进一步降低了丰富度但显著增加了群落均匀度，表明 GMDZ 选择性地抑制了 CUMS 诱导的主导菌群。在门水平上，CUMS 小鼠与对照组相比，拟杆菌门相对丰度降低，而厚壁菌门、变形菌门、放线菌门和 campylobacterota 相对丰度增加，而 GMDZ-H 组显著逆转了这些变化。在属水平上，CUMS 小鼠与对照组相比，Muribaculaceae 和 prevotellaceae_UCG-001 等属的相对丰度降低，而 GMDZ 治疗倾向于显著增加这些属的丰度。LEfSe 分析显示，CUMS 组中 Corynebacterium、Aerococcus、Psychrobacter 和 Staphylococcaceae 等物种显著富集，而 GMDZ-H 组中 Muribaculaceae 和 Parabacteroides 等属显著富集。这些结果表明 GMDZ 缓解了 CUMS 诱导的肠道菌群失调，通过抑制潜在的促炎菌群并促进潜在的有益、抗炎细菌的生长。

图5 GMDZ可减轻CUMS小鼠海马和结肠的病理变化 

GMDZ 调节 CUMS 诱导的血浆和粪便代谢组学变化

通过液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术，研究对 CUMS 小鼠的血浆和粪便样本进行了非靶向代谢组学分析。主成分分析（PCA）图显示，对照组、CUMS 组和 CUMS+GMDZ-H 组在血浆和粪便样本中均存在明显分离，表明 CUMS 引起了显著的代谢紊乱，而 GMDZ 处理调节了这些代谢变化。正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）进一步揭示了 CUMS 和 GMDZ 处理引起的代谢变化。血浆代谢分析表明，与对照组相比，CUMS 小鼠中差异代谢物主要富集在氨基酸代谢、能量代谢、脂质代谢和抗氧化相关途径，如丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径中的 l - 谷氨酸和 N - 乙酰 - l - 天冬氨酸水平变化，精氨酸生物合成途径中的相关代谢物变化，组氨酸代谢和 β - 阿拉氨酸代谢途径中的肌酸和肌酸酐变化等。粪便代谢分析显示，差异代谢物主要与氨基酸和脂质代谢途径有关，如组氨酸代谢中的组胺和 N - 乙酰组胺水平变化等。这些结果表明 GMDZ 调节了 CUMS 引起的代谢异常，涉及多个代谢中间体。

图6 GMDZ调节CUMS诱导的血浆和粪便代谢组学变化 图

对 CUMS 小鼠中 GMDZ 常调控的关键代谢物及代谢途径进行分析

研究进一步分析了 GMDZ 处理后在 CUMS 小鼠中回覆正常的代谢物。在血浆和粪便中分别鉴定出 13 种和 7 种这样的代谢物，表明 GMDZ 具有恢复效应。KEGG 富集分析显示，这些共同调节的代谢物涉及的关键途径包括组氨酸代谢、精氨酸生物合成、β - 阿拉氨酸代谢以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等。此外，氮代谢也发生了改变。通过对这些代谢物之间的相互关系进行分析，发现 GMDZ 通过恢复代谢稳态来减轻 CUMS 引起的外周炎症、能量代谢紊乱和氧化应激加剧等效应。

图7 对CUMS小鼠中GMDZ常调控的关键代谢物及代谢途径进行分析 

肠道微生物群与血浆 / 粪便代谢物的相关性分析

研究者对差异丰富的微生物类群与血浆和粪便中关键差异代谢物之间的相关性进行了分析。在血浆中，潜在的促炎 / 氧化应激相关代谢物（如 4 - 羟基壬烯醛、13 - 氧代 - 十四碳二烯酸、12 - 羟基葵酸等）与 CUMS 富集的链球菌属、Aerococcus 属和 Psychrobacter 属等呈正相关，而与 GMDZ 富集的拟杆菌门中的 unclassified Muribaculaceae 属和 prevotellaceae_UCG_001 属呈负相关。相反，氨基酸代谢物与 prevotellaceae_UCG_001 属呈正相关，而与 CUMS 相关的 Aerococcus 属和 Psychrobacter 属呈负相关。在粪便中，与免疫反应和炎症相关的代谢物（如组胺、胞壁酸、l - 色氨酸等）与 CUMS 富集的厚壁菌门（如链球菌属、Aerococcus 属）和变形菌门（如 Psychrobacter 属）呈正相关，而与 GMDZ 富集的拟杆菌门（如 Parabacteroides 属、unclassified_Muribaculaceae 属和 Muribaculum 属）呈负相关。这些发现表明肠道微生物群与宿主代谢途径之间存在复杂的相互作用，GMDZ 可能通过调节肠道微生物群的组成，至少部分地影响宿主的代谢特征，包括炎症、氧化应激和氨基酸代谢。

图8 肠道微生物群与血浆/粪便代谢物的相关性分析 

GMDZ 可降低 CUMS 小鼠血清和脑组织中促炎细胞因子水平

通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定 CUMS 小鼠血清、大脑皮层和海马中 TNF - α、IL - 6 和 IL - 1β 的水平，以评估 GMDZ 的抗炎作用。结果显示，CUMS 诱导引起了外周炎症反应，血清中 TNF - α、IL - 1β、IL - 6 水平显著升高，而 GMDZ 治疗显著降低了这些促炎细胞因子水平。在大脑皮层，CUMS 暴露的小鼠表现出明显的神经炎症，TNF - α、IL - 1β、IL - 6 水平升高，GMDZ 管理逆转了这些变化，显著降低了 TNF - α 和 IL - 1β 水平，IL - 6 抑制在 GMDZ-H 治疗中达到显著性。在海马中，CUMS 显著升高了 TNF - α 和 IL - 1β 水平，而 IL - 6 也呈上升趋势，GMDZ 干预有效使海马促炎细胞因子水平正常化，显著降低了 TNF - α、IL - 1β 和 IL - 6 水平，表明 GMDZ 具有外围和中枢抗炎特性，抑制了与抑郁症相关的促炎介质。

图9 GMDZ可降低CUMS小鼠血清和脑组织中促炎细胞因子水平 

GMDZ 调节血清素标记物，增强 BBB 完整性，并抑制 CUMS 小鼠 NLRP3 炎症体的激活

研究还探讨了 GMDZ 对血清素调节、BBB 功能和大脑 NLRP3 炎症体的影响。ELISA 和 qPCR 分析显示，CUMS 诱导破坏了血清素稳态，表现为血清 5 - HT 水平和皮层 5 - HT1A 受体水平显著降低，而血清素转运体（SERT）mRNA 表达升高。GMDZ 管理显著逆转了这些变化，表明 GMDZ 可能通过调节血清素系统发挥作用。此外，GMDZ 管理还改善了海马中 BBB 紧密连接蛋白（Occludin 和 Claudin - 5）的表达，表明其有助于维持 BBB 完整性，防止外周免疫介质进入中枢神经系统。同时，GMDZ 显示出神经抗炎作用，通过调节 NLRP3 炎症体来实现。CUMS 诱导显著增加了 NLRP3、ASC、pro - Caspase - 1 和 cleaved - Caspase - 1 的表达，而 GMDZ - H 显著抑制了这些组分的上调，表明 GMDZ 可能通过抑制 NLRP3 炎症体途径降低中枢 IL - 1β 水平，减轻神经炎症。这些结果揭示了外周炎症 - BBB 破坏 - NLRP3 激活之间双向调节机制的初步机制，表明 GMDZ 可能通过多靶点调节机制（包括肠道 - 脑轴的复杂相互作用）来发挥抗抑郁作用。

图10 GMDZ调节血清素标记物，增强BBB完整性，并抑制CUMS小鼠NLRP3炎症体的激活

小结

综上所述，本研究系统地阐述了 GMDZ 在 CUMS 小鼠模型中的抗抑郁机制，特别关注其在肠道微生物群 - 代谢物 - 炎症轴中的调节作用。研究不仅为 GMDZ 的抗抑郁作用提供了科学依据，还为基于肠道 - 脑轴的抗抑郁治疗策略提供了新思路，为中医药现代化研究提供了范例。

参考文献：

Zhang B, Ji J, Zhang X, Yu X, Hu X, Liu J, Wang P, Lan Z. Gan-Mai-Da-Zao decoction ameliorates depressive-like behaviors in CUMS mice via the microbiota-metabolism-inflammation axis. Phytomedicine. 2025 Jun 21;145:157018. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157018. Epub ahead of print. PMID: 40580692.

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