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研究亮点
- 安罗替尼联合继续使用EGFR-TKI在EGFR突变晚期NSCLC患者渐进性、少发性或潜在性进展后实现中位无进展生存期(PFS)9.1个月。
- 不同代数EGFR-TKI联合安罗替尼均显示相似疗效,且耐受性良好,提示可作为特定进展模式患者的有效治疗选择。
- 血浆循环肿瘤DNA监测显示EGFR敏感突变的清除与更长的PFS相关,支持液体活检作为疗效预测指标。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占绝大多数。EGFR基因突变驱动的NSCLC患者通过EGFR-TKI治疗获得显著临床获益,但最终患者面临耐药和疾病进展的挑战。疾病进展的临床表现具有异质性,依据不同进展模式可指导后续治疗策略,分为渐进性、少发性和潜在性进展。已有研究表明,部分患者在进展后继续使用EGFR-TKI治疗仍可获得一定疗效。近年来,结合抗血管生成治疗(如贝伐单抗等)与EGFR-TKI的策略被证实能够改善无进展生存期,但多为回顾性研究且样本有限。安罗替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,靶向VEGFR、PDGFR、FGFR等,具有抗肿瘤新血管生成和增殖能力,临床研究显示其与EGFR-TKI组合可能克服部分耐药机制。
近期,发表在Journal of Hematology & Oncology杂志的一项中国多中心、开放标签的单臂II期临床试验,旨在评估安罗替尼联合前期EGFR-TKI治疗后出现渐进性(gradual)、少发性(oligo)或潜在性(potential)进展的晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效及安全性,该成果发表于《Journal of Hematology & Oncology》。研究纳入了120例符合条件的患者,研究终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)及安全性评估。研究显示,安罗替尼联合EGFR-TKI在延缓疾病进展、提高疾病控制率方面展现出积极作用,且毒副作用可控。
本研究纳入18~75岁、明确EGFR突变的晚期NSCLC患者,其中疾病处于EGFR-TKI治疗后的渐进性、少发性或潜在性进展状态,且东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0~1。安罗替尼口服12 mg每日,给药2周休息1周,循环周期为3周,同时继续使用患者之前正在服用的EGFR-TKI制剂,直至疾病进展或不可耐受毒性出现。评估采用RECIST 1.1标准,重点观察无进展生存期,并辅以客观缓解和疾病控制率。此外,利用高通量测序技术监测循环肿瘤DNA(ctDNA)中EGFR与其他相关基因突变的动态变化,探究耐药机制和生物标志物。
主要研究结果
- 不同EGFR-TKI一线用药的亚组分析显示,1/2代TKI患者mPFS为9.2个月,3代TKI患者mPFS为10.3个月,均显示良好的治疗获益。
- 伴脑转移患者虽PFS略短(6.8个月),但仍获益显著。
- 图2展示了患者靶病灶大小的变化,63%患者靶病灶缩小,体现疾病得到控制。
- 血浆ctDNA分析结果揭示,在1/2代TKI患者中23.8%存在EGFR T790M获得性耐药突变,3代TKI耐药机制更为复杂且多样,且在治疗过程中部分患者EGFR敏感突变清除与延长PFS呈显著相关。
- 安罗替尼联用EGFR-TKI的安全性符合预期,主要毒性包括腹泻、蛋白尿和高血压,严重不良事件管理得当,治疗中断率为12.5%。
图.1 - 不同亚组患者的无进展生存曲线
图.2 - 靶病灶大小变化的瀑布图
图.3 - 遗传突变及耐药机制的ctDNA动态分析
研究价值与意义
该研究首次系统评估了安罗替尼联合EGFR-TKI在特定疾病进展模式—渐进性、少发性及潜在性进展—晚期EGFR突变NSCLC患者中的临床价值。结果证明继续使用原EGFR-TKI联合抗血管生成治疗能够显著延长无进展生存期,且耐受性良好,为临床处理中EGFR-TKI耐药后患者提供了另一个安全有效的治疗选择。尤其是在当前3代EGFR-TKI成为一线标准治疗的背景下,本策略为出现特定进展模式的患者提供了延缓病情进展的可能路径,解决了临床中缺乏规范后续治疗方案的难题。此外,基于ctDNA的分子动态监测,不仅帮助揭示了疾病进展的复杂机理,也展现了精准用药和疗效评估的未来方向。尽管为单臂研究,无对照组限制了对比分析,但为开展后续随机对照试验奠定了基础。结合现有文献,未来大规模随机研究有望进一步验证本研究结果,推动将安罗替尼+EGFR-TKI纳入精准管理EGFR突变NSCLC患者的标准治疗路径。
梅斯小编点评
本研究系统聚焦于EGFR-TKI治疗后不同进展模式患者,创新提出了安罗替尼联合继续EGFR-TKI的治疗策略,并以严谨的临床设计和分子检测支持其疗效及安全性。该策略不仅兼顾了拓展患者临床获益,也展现分子监控在现实临床中的广泛应用价值。未来研究可考虑随机对照设计,纳入更多少发性及潜在性进展患者,进一步探索联合抑制多靶点信号通路的机制及耐药转归。此外,结合免疫治疗及其他靶向药物的三联或序贯治疗方案,也值得深入研究,以期突破晚期NSCLC EGFR耐药的治疗瓶颈。分子标志物的进一步挖掘将助力个体化精准用药,提升患者生存质量和预后水平。
原始出处
Chen HJ, Tu HY, Hu Y, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001). Journal of Hematology & Oncology. 2025;18(3). DOI:10.1186/s13045-024-01656-0
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