近年来，多个国际联盟，包括癌症基因组图谱（TCGA）、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）和临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC），对多种肿瘤组织类型进行了全面的基因组学和蛋白质组学分析，这些研究发现了许多指示疾病阶段或进展的生物标志物。与侵入性的组织活检相比，非侵入性的液体活检更容易在临床实践中进行。液体活检主要使用血液样本进行诊断分析，这些样本在生物样本库中有大量储存。然而，由于肿瘤大小、血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）的微量以及技术平台的限制，ctDNA的检测能力仍然有限。血浆蛋白质是血浆中的主要功能成分，在多种生物过程中发挥关键作用，包括信号传导、运输、生长、修复和防御感染。这些蛋白质在疾病中经常失调，是重要的药物靶点。尽管临床上有一些常规的血液生物标志物，但这些标志物的数量有限，且对不同癌症的检测能力不足。

复旦大学丁琛、叶定伟、河北大学贾友超、上海交通大学杨文君和南华大学廖勇仕等人通过分析大量治疗前的泛癌患者血浆样本，生成了血浆蛋白质组学特征，并探索了潜在的诊断生物标志物。本研究提供了一个泛癌血浆蛋白质组学景观，揭示了血浆生物标志物的信息，有助于发现诊断机会。相关内容以“Cancer biomarkers discovered using pan-cancer plasma proteomic profiling”为题发表在《Nature Biomedical Engineering》上。

【主要内容】

图1泛癌血浆蛋白质组学分析流程及样本类型

研究团队收集了来自中国治疗前的肿瘤患者、良性增殖性疾病患者和健康对照的血浆样本，用于发现和验证队列。图中还展示了患者的关键人口统计学和病理特征，以及通过均匀流形近似和投影（UMAP）分析揭示的肿瘤类型之间的蛋白质组差异，表明血浆蛋白质组学能够区分不同肿瘤类型。

图2血浆蛋白质组学亚型揭示肿瘤异质性

上图通过共识聚类算法识别了7个蛋白质组学亚型，每个亚型与特定的肿瘤类型相关联。例如，乳腺癌（BRCA）富集在C1亚型，而泌尿系统相关的肿瘤如膀胱癌（BLCA）和肾癌（RCC）富集在C5和C6亚型。图中还展示了与这些亚型相关的生物学过程，如胆固醇代谢和干扰素γ反应，并探讨了蛋白质组学特征与临床指标（如TNM分期）之间的联系，揭示了不同肿瘤类型之间的内在异质性。

图3不同生理系统组的差异血浆蛋白质组

上图将15种肿瘤类型分为6个生理系统组，并识别了每个系统组中特定的肿瘤血浆蛋白。例如，消化系统特异性的肿瘤血浆蛋白与脂质代谢和动脉粥样硬化等途径相关，而泌尿系统特异性的蛋白则涉及细胞外基质组织和氧化应激反应。图中还展示了这些系统特异性蛋白与TNM分期的关联，并通过层次聚类分析揭示了基于蛋白质表达水平的肿瘤样本之间的相似性。

图4特定肿瘤类型和亚型的血浆蛋白模式

上图分析了不同肿瘤类型和亚型的血浆蛋白表达模式，识别了446种肿瘤特异性血浆蛋白，并探讨了它们在不同肿瘤中的生物学过程差异。以肺癌（LC）为例，图中展示了LC的三个亚型（肺腺癌、鳞状细胞癌和小细胞肺癌）之间的蛋白质组差异，并通过机器学习策略整合临床指标和蛋白质组学特征，开发了一个能够区分小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的预测模型。

图5整合组织和血浆蛋白质组以识别核心肿瘤生物标志物

上图描述了如何通过整合组织和血浆蛋白质组数据来识别核心肿瘤生物标志物。研究团队首先筛选了在肿瘤组织和血浆中均显著上调的蛋白质，然后进一步确保这些生物标志物在肿瘤患者中相对于良性增殖性疾病和健康对照有显著增加。图中展示了通过这一过程确定的47个核心肿瘤生物标志物，并探讨了它们在不同肿瘤类型中的潜在治疗靶点。

图6泛癌肿瘤中的免疫浸润

上图通过细胞类型去卷积分析和免疫评分，揭示了泛癌肿瘤中的免疫特征。研究团队识别了5个免疫簇，每个簇都有特定的细胞类型和途径富集。例如，包含膀胱癌和肾癌的IC3簇显示出最高的免疫评分和脂质代谢的下调，而肺癌富集的IC5簇则显示出与血小板相关的蛋白质和巨核细胞水平的增加，这与肺癌中的血栓形成有关。

图7手术前后血浆蛋白质组的短期变化

上图分析了手术前后血浆蛋白质组的短期变化，以评估手术治疗的效果。研究团队发现，手术后某些蛋白质（如热休克蛋白家族成员）的表达发生了显著变化，这些变化可能与肿瘤的发生和手术恢复状态有关。图中还展示了与手术恢复相关的蛋白质特征，如CDK5信号通路的下调，这可能与肿瘤诱导的血管生成减少有关。

图8基于蛋白质组数据的肿瘤诊断分类器构建

上图展示了如何使用机器学习方法构建基于蛋白质组数据的肿瘤诊断分类器。研究团队设计了一个包含7个步骤的模型构建流程，包括特征选择、特征预处理、模型基准测试、模型选择、超参数调整、模型重新拟合和模型评估。图中展示了不同肿瘤类型的二元分类器和多肿瘤分类器的性能评估结果。

【全文总结】

本研究提供了一个泛癌血浆蛋白质组学景观，揭示了血浆生物标志物的信息，有助于发现诊断机会。通过整合血浆蛋白质组学数据和临床指标，研究不仅揭示了不同肿瘤类型的内在异质性，还为未来的生物学研究、诊断和药物发现提供了宝贵的资源。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41551-025-01448-y

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