肠道菌群在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病机制中起关键作用。白细胞介素-33（IL-33）在黏膜屏障部位高表达，并参与调控肠道稳态。

2025年6月，华中科技大学王晓晶和宁琴共同通讯在Hepatology在线发表题为“Intestinal IL-33 promotes microbiota-derived trimethylamine N-oxide synthesis and drives metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease progression by exerting dual regulation on HIF-1α”的研究论文。该研究发现在MASLD患者和小鼠模型中，与对照组相比，肝脏IL-33及其受体致瘤性抑制因子2（ST2）的表达水平未见显著变化；但患者血清可溶性ST2水平及小鼠肠道IL-33与ST2表达均显著升高。

全身性或肠道特异性敲除IL-33可通过降低肠道屏障通透性、纠正菌群失调，从而缓解MASLD相关的代谢紊乱、炎症反应和纤维化。移植IL-33缺陷小鼠的肠道菌群可阻止野生型小鼠的MASLD进展。此外，IL-33缺失导致三甲胺N-氧化物（TMAO）生成菌丰度降低，而3,3-二甲基-1-丁醇抑制TMAO合成可减轻MASLD小鼠肝脏氧化应激。机制上，核内IL-33通过结合缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）抑制其活化，直接破坏肠道屏障完整性；胞外IL-33则通过ST2-Hif1a-Tbx21轴打破肠道Th1/Th17细胞平衡并促进Th1分化。ST2基因敲除小鼠表现出与IL-33缺陷相似的MASLD表型减轻。肠道IL-33通过双重调控HIF-1α促进菌群源性TMAO合成，从而加剧MASLD进展。靶向IL-33及其相关菌群或为MASLD治疗提供新策略。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原名非酒精性脂肪性肝病）是一种以肝脏脂质蓄积为特征、伴随心脏代谢危险因素的代谢性疾病，现已成为全球最常见的慢性肝病。若缺乏有效干预，MASLD可进一步进展为脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌，导致其全球疾病负担持续加重。除脂毒性、氧化应激、自噬及天然免疫应答等肝内因素外，肠道稳态与MASLD发病机制密切相关。代谢紊乱、炎症反应和纤维化进程在MASLD发展中相互交织，仅针对单一环节的干预难以有效逆转或阻断疾病进展，这构成了临床治疗的主要挑战。

研究表明，在脂肪肝早期阶段（即肝脏出现明显脂质沉积前），患者已存在肠道屏障渗漏和肠道慢性炎症。肠-肝轴指肠道与肝脏间的双向通讯机制，肠道菌群失调可通过该轴加重肝脏病变。肠道菌群及其代谢产物（如短链脂肪酸、胆汁酸和氧化三甲胺[TMAO]）是介导肝脏疾病的关键参与者。肠道细菌胆碱TMA裂解酶将胆碱转化为三甲胺（TMA），后者经循环进入肝脏后，在黄素单加氧酶3（FMO3）催化下氧化生成TMAO并释放入血。大量动物实验及临床前研究证实，基于肠道菌群调控的策略（包括粪便菌群移植[FMT]、益生菌、益生元和合生元）可恢复肠道稳态，有效改善代谢紊乱和炎症反应。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

白细胞介素-33（IL-33）作为IL-1家族成员，在黏膜屏障中高表达。在肠道疾病中，IL-33对肠上皮细胞及多种免疫细胞的调控具有关键作用。值得注意的是，肠道来源的IL-33可通过调节肠道菌群发挥远端调控功能，从而影响全身生理状态。已有研究报道IL-33在慢性乙型肝炎、肝硬化和肝细胞癌等多种肝病中的作用，但其在MASLD中的具体机制尚未完全阐明。关于外源性补充或内源性缺失IL-33对脂肪性肝炎的影响，既往研究存在结论矛盾，这主要源于研究多聚焦于肝脏来源的IL-33。鉴于IL-33在肝脏中表达有限且可能仅发挥局部效应，探索肠道源性IL-33在肝病中的作用尤为重要——尤其考虑到慢性肝病常伴随肠道稳态紊乱。

本研究首次揭示了肠道IL-33在MASLD中的新机制。作者发现肠道IL-33通过双重调控肠上皮细胞（IECs）和Th1细胞中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，加剧肠道屏障破坏。这种失调进一步促进肠道菌群依赖性TMAO的生成，最终驱动MASLD进展。靶向干预IL-33及其相关肠道菌群通路，有望成为改善MASLD相关代谢失衡、炎症反应和纤维化的有效策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000985

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