药物性肝损伤（DILI）是临床常见且复杂的药物不良反应，其中胆汁淤积型DILI因病程迁延、慢性化风险高，成为临床诊疗的难点。

近期，上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授分享了《胆汁淤积型DILI的诊疗：未被满足的临床需求》，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

一、 关于胆汁淤积

• 机制：胆汁的生成、转运、排泄过程中胆汁流动受阻，即可造成胆汁淤积，其机制可以通过损伤肝细胞或胆管细胞，或改变选择性管状胆汁分泌过程。

• 临床表现：以碱性磷酸酶（ALP）升高为主，严重病例可见黄疸、瘙痒，肝穿病理检查可见肝细胞内有明显的胆汁淤积。

• 病因：肝内病因包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、病毒性肝炎、酒精性肝病、肝硬化、肝细胞癌（HCC）、DILI；肝外病因：PSC、胆石症、胰胆管恶性肿瘤、急性化脓性胆管炎、其他原因引起的胆道梗阻、DILI。

其中DILI，无论是肝内还是肝外，都可以导致胆汁淤积的发生。

二、 DILI的分型

1. 急性DILI的分型：基于肝损伤生化异常模式

中国药物性肝损伤指南推荐：以疑似 DILI 事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算R 值，R 值＝ [ 丙氨酸氨基转移酶（ALT）实测 值 /ALT 的正常值上限（ULN）] / [ 碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP的ULN]。ALT缺失时，可用天冬氨酸氨基转移酶（AST）取代进行计算。（2，C）

肝细胞损伤型：R ≥ 5，ALT升高为主；胆汁淤积型：R ≤ 2，ALP升高为主；混合型：2 ＜R ＜ 5，ALT、ALP均升高。

2. 特殊表型DILI

药物性肝损伤非常复杂，可以呈现所有肝损伤的表型（图1）。

图1

3. 药物性胆管损伤：临床特点和典型药物（表1）

表1

三、 胆汁淤积型DILI的流行病学

1. 胆汁淤积在我国 DILI 人群中的情况：研究发现胆汁淤积型DILI在我国DILI病人中占 20% 左右，是我国DILI人群中常见的临床表型。

2. 全球数据：胆汁淤积型：20%-32%；胆汁淤积型+混合型：41%-58%（表2）。

表2 各国报道的DILI流行病学、病因学和临床特征

四、 胆汁淤积型DILI的典型药物

1. 阿莫西林克拉维酸：其典型表现为胆汁淤积；可出现超敏反应（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）；男性多于女性，且多见于老年人；可能与 HLA 类型有关，尤其是扩展单倍型： DRB1*15:01-DRB5*01:01-DQB1*06:02.

2. 替加环素：我国一项研究表明替加环素发生DILI的比例大概在10%左右，其中85%以上为胆汁淤积型。

3. 奥贝胆酸：2016年在美国批准用于治疗熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳的PBC；上市后共报道19例死亡和11例严重肝损伤病例；在中重度肝功能损害人群中，处方超出推荐剂量（10mg/周代替5mg/天）；胆汁淤积性黄疸是主要的肝损伤模式。

4. Pexidartinib （培西达替尼）：FDA批准治疗腱鞘巨细胞瘤，但可导致胆汁淤积型或混合型DILI，ALT>3ULN常见(24%)，4%为胆汁淤积或混合型DILI，少数患者可导致胆管消失。上市后需监测肝功能。

5. ICIs相关胆管炎：在免疫治疗中，免疫检查点抑制剂相关肝毒性常见转表现为转氨酶升高（类似急性肝炎），但近年来免疫性胆管炎病例增多，其以碱性磷酸酶升高为主，组织学表现类似原发性硬化性胆管炎（PSC）。

五、 胆汁淤积型 DILI 的危险因素

1. 遗传易感性：可能与胆汁淤积型 DILI 发生相关，最新的一些 GWAS 研究认为 A*33:01 位点可能和胆汁淤积型肝损伤有密切关联。

2. 年龄因素：超过 65 岁的老年患者更常见胆汁淤积型 DILI，来自美国和欧洲的西班牙的数据均显示 65 岁以上老年人发生胆汁淤积型DILI的概率相对更高。

六、 胆汁淤积型 DILI 的临床表现

急性胆汁淤积：临床表现存在差异，轻者可能仅有轻微胆汁淤积，重者则可能发展为胆汁淤积型肝炎，不同药物均可导致相应的胆汁淤积表现。

慢性胆汁淤积：严重患者可能发生胆管消失综合征，表现出硬化性胆管炎的特征，部分慢性患者在肝穿刺活检后可见肝纤维化。无论是急性胆汁淤积还是慢性胆汁淤积，均可能伴随自身免疫特征，因此在临床实践中，遇到相关患者时，需详细追问用药史，以实现准确的诊断。

七、 胆汁淤积型DILI：鉴别诊断策略

推荐: 疑似胆汁淤积型者，可首先排查ALP/GGT显著升高的常见病因：

（1）排除胆道疾病或病变，可选择常规影像学检查；

（2）排除原发性胆汁性胆管炎（PBC）；

（3）排除胆总管结石、PSC 或胰胆管恶性肿瘤等，可行 ERCP 或 MRCP，视患者具体情况选择（图2）。

图2

八、 急性DILI事件后的转归

1. 慢性化风险：胆汁淤积型 DILI 更易导致慢性化或延迟恢复

美国的数据显示急性 DILI 事件后6个月未恢复的患者中胆汁淤积型肝损伤的比例更高，其ALP水平也更高，随访一年、两年后也是如此。

基于临床特征和药物特性的肝损伤恢复预测模型显示胆红素、发作时ALP水平等因素可能和药肝病人的预后密切相关的。

中国 DILI 诊治指南（2023 版）也明确指出急性DILI 后的6个月肝损伤仍未恢复，提示损伤延迟恢复或慢性化的风险增加。慢性化应被视为急性DILI的临床结局之一。胆汁淤积型患者的慢性化或延迟恢复的风险更高。（3，B）。

2. 胆管消失综合征预后更差

可导致胆管消失综合征的药物包括：阿莫西林/克拉维酸、氟喹诺酮类药物、磺胺甲恶唑、阿奇霉素、卡马西平、拉莫三嗪、氯丙嗪、别嘌呤醇、替莫唑胺、布洛芬。

▼ ICIs胆管炎：

1) 发生率：ICIs胆管炎可导致大、小胆管损伤。总体而言，其导致大胆管损伤的概率相对较低，而基于肝穿刺活检的组织学或血清学证据显示，ICIs 引起肝内小胆管损伤更为常见

2) 影像学和组织学：影像学表现与PSC类似，肝穿可有淋巴细胞和中性粒细胞的浸润表现。 

3) PD-1导致的硬化性胆管炎的临床特征：无梗阻的胆道扩张、肝外胆道弥漫性肥大和/或肝内胆道多发性狭窄、肝功能障碍伴胆道酶相对于肝酶显着增加、血清IgG4水平正常、对类固醇治疗的中至差反应。

4) 糖皮质激素：对不同临床类型ICIs肝毒性的作用

现有的指南推荐使用激素治疗ICIs所致的胆管炎，但小样本研究显示，对于ICIs引起的转氨酶增高，多数患者使用激素后疗效显著；而对于ICIs所致的胆汁淤积型损伤，激素的疗效欠佳。

九、 治疗

1. 各国指南：DILI的治疗

2. 2023版中国指南：关于治疗

以 ALT/AST 升高的轻、中度肝细胞损伤型 DILI，应合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽、护肝片等药物。（4，C）以 ALP 升高的胆汁淤积型 DILI，可选择熊去氧胆酸或 S-腺苷蛋氨酸。（4，C） 不推荐 2 种或以上都以降低 ALT 为主的药物联合应用（4，B）。

十、 总结

药物引起的胆汁淤积是一种常见的 DILI 类型，可由多种药物、草药和膳食补充剂引起。遗传易感性可能与胆汁淤积型/混合型 DILI 有关。老年人是出现胆汁淤积表型 DILI 的一个高危因素。胆汁淤积型DILI慢性化或延迟恢复的风险较高。治疗药物性胆汁淤积需要高质量的循证医学研究。

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