01 病史：

女性，67岁，因“发现宫颈、阴道病变10+天”入院。1+月前因阴道分泌物增多就诊于外院行HPV筛查提示：HPV16(+)，外院宫颈病理小活检检查发现宫颈CIN III级。

02 辅查：

 妇科检查： 外阴发育无异常，阴道粘膜萎缩充血，宫颈萎缩，子宫正常大小，无压痛，双侧附件未扪及异常。

 HPV筛查提示： HPV16(+)；

 阴道镜提示： 宫颈、阴道高级别病变？

 外院宫颈病理小活检检查：

1.宫颈管组织呈高级别鳞状上皮内病变（CIN III级）。

2.（宫颈5点）子宫颈高级别鳞状上皮内病变（CIN III级）并累及腺体。

3.（宫颈11点）子宫颈高级别鳞状上皮内病变（CIN III级）并累及腺体。

4.（左侧阴道壁）粘膜慢性炎症，局灶区域呈高级别鳞状上皮内病变（VaIN III级）。

入院后完善相关检查，在全麻下行“腹腔镜经腹全子宫切除术+阴道病损切除术（部分阴道壁）+腹腔镜双侧卵巢和输卵管切除术”。

03 组织病理活检：

 3.1大体肉眼观：

子宫+双附件：全切子宫，55*35*20mm，宫腔深42mm，内膜稍粗糙，内膜厚1-2mm，肌壁厚12mm，宫颈管长15mm，宫颈外口粘膜粗糙，直径21mm，附阴道残端长13mm；上附左输卵管长46mm，管径6mm，伞端开放，附系膜囊肿2枚，直径1-3mm，左卵巢22*10*8mm，切面灰白，质中；右输卵管长47mm，管径6mm，伞端开放，附系膜囊肿3枚，直径1-4mm，右卵巢22*10*8mm，切面灰白，质中。

 3.2镜下观(图1-图6)：

宫颈局部鳞状上皮全层细胞显著异型，细胞核极性不规则，核大深染，核浆比增高，细胞核多形性，核分裂象增多，呈高级别鳞状上皮内病变（HSIL,CIN III级），并累及宫颈腺体，颈体交界处见病变同时累及颈管腺体及子宫内膜腺体，宫腔内子宫内膜表面上皮及腺体均见CIN III级-原位癌（CIS）成分，病变较为广泛，但未见子宫内膜间质及子宫肌层浸润，未见脉管及神经侵犯。双侧附件均未见明显异常。

图1 低倍镜下，宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL,CIN III级），并累及腺体。

图2 中倍镜下，宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL,CIN III级），并累及腺体。

图3 宫颈管见CIN III级并累及腺体。

图4 低倍镜，子宫内膜见CIN III级并累及宫内膜腺体。

图5 子宫内膜见CIN III级并累及宫内膜腺体，其间可见正常宫内膜间质及腺体。

图6 子宫内膜见CIN III级并累及宫内膜腺体，其间可见正常宫内膜间质及腺体。

04 病理诊断：

慢性宫颈炎伴高级别鳞状上皮内病变（HSIL,CIN III级）并累及腺体，CINIII病变浅表扩散累及宫颈管至宫腔；宫颈、宫颈管及宫腔均未见浸润性癌；阴道残端及双侧附件均未见CIN病变累及。（备注：已对阴道壁、宫颈、宫颈管、子宫内膜、双附件全部取材）

讨 论

1.背景

宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，其中约70%~80%为鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)，通常起源于癌前病变，即高级别鳞状上皮内病变(high-qrade squamous intraepithelial lesion,HSlL)/宫颈原位鳞状细胞癌(squamous cel carcinoma in siu,CIS)。肿瘤向下延伸到阴道或直接穿透肌壁侵犯子宫旁，也可通过淋巴道或血道远处转移，但宫颈SCC尤其是HSIL/CIS，向上浅表扩散至子宫内膜的情况非常罕见。由于病例量少，缺乏循证依据，此类病变目前尚未纳入WHO(世界卫生组织)女性生殖道肿瘤分类FIGO(国际妇产科联合会)宫颈癌分期系统。

2.宫颈HSIL或浸润性SCC以浅表扩散的方式累及子宫内膜的临床病理特征

2.1发病机制

宫颈HSIL或浸润性SCC以浅表扩散的方式累及子宫内膜的情况非常罕见。但HPV感染与子宫颈HSIL或浸润性SCC的转移方式是否具有相关性目前尚不清楚。现有文献资料对于不同部位同时发生组织学相同肿瘤可以有以下理论解释:

(1) 子宫颈原发性癌穿过子宫内膜进入输卵管,或者是上生殖道原发肿瘤向下侵犯子宫颈组织。

(2) 其他部位原发肿瘤的生殖道转移。

(3) HPV感染所产生的“场效应”,即HPV在生殖道不同部位扩散导致女性生殖道不同部位原发性鳞状细胞癌的同时发生,并且HPV可以沿生殖道逆行传播,出现下生殖道肿瘤转移到上生殖道的特殊肿瘤转移现象。

也有其他学者发现骨盆的放疗可能在发病机制中起作用。Kushima等报道5例相同扩散方式的病例,基因检测发现其中4例杂合性丢失,提示独特的基因改变可导致鳞状细胞癌的表面扩散。也有研究证明参与表面扩散的癌细胞强表达CD138，而在浸润灶处的细胞CD138表达缺失，提示CD138可能通过调整细胞与细胞之间的相互作用参与鳞状细胞癌的表面扩散。

2.2临床特点

患者发病年龄32~79岁，平均60岁，95%发生于绝经后，最常见的症状是阴道流血或流液、腹痛、腹部包块。其他包括子宫积脓、宫颈狭窄、宫腔积液等，多数患者高危HPV感染，多为HPV16(+)。患者因上述症状或体检发现HPV感染就诊，活检证实宫颈HSIL或SCC后进一步行手术治疗，子宫内膜病变一般于根治标本取材后发现。

浅表扩散性宫颈HSIL/SCC非常罕见，1971年Ferenczy等首次报道了1例宫颈原位癌累及子宫内膜的病例。迄今为止，国内外共报道不足50例，其中44.4%为宫颈原位癌(包括宫颈HSIL)，55.6%为宫颈浸润癌。SCC表面扩散到子官内膜及卵巢更为罕见，国外仅检索到5例。文献报道的宫颈病理组织学分类包括：HSIL及原位鱗状细胞癌44.4%→微小浸润性鳞状细胞癌5.5%→浸润性鳞状细胞癌50%。宫颈病变以连续方式浅表扩散累及：子宫内膜100%→输卵管25%→卵巢13.9%→大网膜及横结肠2.8%。

2.3影像学

该类疾病影像学表现并无特异性，患者多数因检查提示宫颈病变就诊，结合患者年龄及活检病理结果行手术治疗，确诊依赖于术后病理以及免疫组织化学结果。

2.4病理学特征

肉眼观：

此类病变中，宫颈鳞状细胞病变类型包括HISL/CIS、微浸润性SCC、浸润性SCC(包括疣状癌)，表面扩散部位大多为子宫内膜大体上表现为“蛋糕糖霜”样白色斑块、内膜粗糙或无明显异常。

镜下观：

组织形态学上，宫颈鳞状细胞病变病理类型包括HISL/CIS、微浸润性SCC、浸润性SCC(包括疣状癌)，子宫内膜病变为弥散式的表面累及方式；宫颈HISL/CIS和微浸润性SCC中，子宫内膜腺体可部分或完全受累，类似宫颈腺体的受累模式，但多数都包含在其基底膜内，而非浸润性或穿透性的，即使在某些病例中出现向下的微小钝性突起，但肿瘤的扩散很大程度上仍是浅表性的；宫颈病变和子宫内膜病变可直接相连或呈跳跃性，表现为多数病例颈体交界处可见宫颈及内膜病变的过渡，但少数病例不同部位病变在解剖结构上无连续性，甚至内膜病变可发生于宫颈病变治疗数年后。

值得注意的是，宫颈鳞状细胞病变类型与宫内膜受累及的鳞状细胞病变类型大部分同步，但不绝对，一般来说受累的宫内膜鳞状细胞病变常等于或小于宫颈鳞状细胞病变类型，宫颈为浸润性SCC时，受累及的宫内膜可为浸润性SCC、微浸润性SCC、HISL/CIS，当宫颈为微浸润性SCC、HISL/CIS时，受累及的宫内膜常为HISL/CIS，但在极其罕见情况下，受累及的宫内膜也可为浸润性SCC。

也有文献报道的病例子宫内膜SCC同时合并子宫内膜间质肉瘤，SCC同样以爬行方式位于子宫内膜间质肉瘤表面，浅表扩散的SCC病变整体上仍然较为良善。

免疫表型：

宫颈和受累及子宫内膜的鳞状上皮病变p40阳性可明确CIS成分为鳞状上皮病变，ER及PR阴性(正常子官内膜腺体阳性)，p16及Ki-67的阳性一致性表达也证实了该疾病与HPV感染密切相关，也提示内膜病变来源于宫颈，且宫颈病变与内膜病变存在连续过渡，因此认为子宫内膜CIS来源于宫颈原发HSIL，由宫颈病变浅表扩散所致。也有研究证明参与表面扩散的HISL/CIS病变细胞强表达CD138，而在浸润灶处的细胞CD138表达缺失。

分子遗传学：

Kushima等报道了5例类似病例，并从基因层面解释了这一现象他们发现，即使病变在宫颈和子宫内膜之间不连续，仍然共享相同的遗传改变，染色体6p、6q、11p和11g位点发现杂合性缺失，提示克隆性肿瘤起源于官颈，从而支持水平扩散理论，即SCC起源于单个细胞，并在克隆自身时向上迁移。另一项研究中，宫颈和子宫内膜浅表扩散的癌细胞中均强烈表达CD138，提示它可能通过调节细胞间相互作用参与其中。

3. 鉴别诊断

宫颈HSIL或浸润性SCC以浅表扩散的方式累及子宫内膜在病理诊断方面，不难诊断，需要注意的是，患者多数是以子宫颈病变就诊，需行根治术才能明确诊断。同时，准确的诊断依赖于术后病理标准化取材及诊断，尤其初步诊断发现宫颈活检病变仅为HSIL时，需对宫颈、宫颈管、子宫内膜的广泛乃至完全取材，以除外浸润，同时需注意鳞状上皮病变向下累及阴道壁、向上累及双附件乃至大网膜可能，对这些部位进行适当取材。

在镜下鉴别诊断时，首先广泛取材后，明确宫颈及子宫内膜的鳞状上皮病变类型（浸润性SCC、微浸润性SCC、HISL/CIS）。诊断不难，但特别强调广泛及标准化的取材是关键！

子宫内膜的宫颈浸润性SCC累及主要应与以下病变相鉴别：

（1）原发性子宫内膜鳞状细胞癌：诊断标准为a.无子宫内膜腺癌同时存在；b.子宫内膜肿瘤与子宫颈鳞状上皮之间无明显连接；c.无原发子宫颈癌。有学者提出原发性子宫内膜鳞状细胞癌的发生可能通过鳞状上皮化生。

（2）移行细胞癌：形态上与鳞状细胞癌相似，借助免疫组化标记CK7、CK20阳性可与鳞状细胞癌鉴别。

（3）低分化子宫内膜样腺癌：呈实性片状生长，无腺样成分时，需与鳞状细胞癌相鉴别，鳞状细胞癌免疫组化标记CK17、p63阳性可资鉴别。

（4）透明细胞癌：鳞状细胞癌具有透明胞质时，需与之鉴别，透明细胞癌常有鞋钉状透明细胞，常能见到子宫内膜样腺癌结构，免疫组化标记CK7阳性，CK17、p63阴性，可资鉴别。

4.治疗及预后

2018年修订的FIGO分类侧重于肿瘤的大小和间质浸润的深度，FIGO I期定义为病变严格局限于宫颈，而忽略了向子宫体的扩散。根据宫颈浸润深度和肿瘤大小进一步细分I期，NCCN指南推荐FIGO IA2期以上的患者应直接行广泛全子宫+双附件切除术+盆腔腔淋巴结清扫术，术后基于临床分期选择性放化疗，因此值得关注的是宫颈HSIL/原位癌及IA1期的浅表浸润型患者，多数患者首次就诊后行阴道镜宫颈活检，结果为HISL时，临床通常采用宫颈锥切术，结合文献报道，该类病变也会表现为子宫内膜表面扩散，甚至进一步延伸到输卵管和卵巢，这种向上扩散方式使得单纯宫颈锥切在治疗时存在一定的风险。对于IA1期宫颈癌患者，由于转移率极低，预后良好，推荐该类病变先行宫颈锥切术或子宫切除治疗，但单纯宫颈锥切同样会出现上述风险。

此外，宫颈狭窄是锥切术的晚期并发症,可导致细胞学和阴道镜随访不满意，因此假阴性率较高，早期发现复发较少。总之，该类病变缺乏特异性的临床表现及辅助检查，需全子宫术后病理明确诊断，而往往HSIL及IA1患者只采取单纯锥切术，因此，锥切后定期细胞学和HPV的联合检测是必要的管理和随访程序，诊断性刮宫也有助于疾病的早期诊断及综合判断。此类疾病的治疗方案尚无统一规定，需要临床医生综合评估后考虑是否进一步行全子宫切除、淋巴结清扫以及放化疗等。

*本文（包括图片）均为作者投稿， 仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。

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