首页 > 医疗资讯/ 正文
心力衰竭(HF)是全球范围内导致发病率和死亡率的主要原因之一,而射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)在其中占据了相当的比例。HFpEF通常与多种合并症相关,如高血压、糖尿病和肾功能不全,其发病机制复杂,涉及多种病理生理过程。近年来,研究发现内皮细胞(ECs)功能障碍在HFpEF的发展中起着关键作用。内皮细胞功能障碍与微血管功能障碍密切相关,而微血管功能障碍在HFpEF患者中普遍存在,并与心脏舒张功能障碍和心血管不良事件增加相关。然而,内皮细胞功能障碍与HFpEF之间的因果关系及其潜在机制尚不清楚。
近日,在《Cell Metabolism》上发表的研究揭示了己糖激酶(HK)1的线粒体解离在内皮细胞功能障碍和HFpEF发展中的关键作用。研究发现,HK1的亚细胞定位调节了己糖胺生物合成途径(HBP)产物的供应,从而平衡N-糖基化和O-GlcNAcylation。通过抑制O-GlcNAc转移酶(OGT)的活性,可以减轻HFpEF的表型,为HFpEF的治疗提供了新的潜在策略。题目为“Protein O-GlcNAcylation and hexokinase mitochondrial dissociation drive heart failure with preserved ejection fraction”。
研究团队首先通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析了人类心脏中不同细胞类型中糖酵解相关基因的表达情况,发现HK1在内皮细胞中的表达显著高于其他细胞类型。进一步的实验表明,在HFpEF小鼠模型中,内皮细胞中HK1从线粒体解离,尽管其表达水平没有显著变化。这种解离现象在高脂饮食(HFD)联合L-NAME处理的小鼠中尤为明显,这些小鼠表现出典型的HFpEF特征,如左心室舒张功能障碍和运动耐力下降。
研究团队进一步探讨了HK1解离对内皮细胞功能的影响。他们发现,HK1解离的内皮细胞表现出显著的血管生成缺陷,包括管状结构形成能力下降、细胞增殖和迁移能力减弱。这些功能缺陷与HK1解离导致的O-GlcNAcylation水平升高密切相关。通过免疫共沉淀实验,研究团队发现解离的HK1与OGT存在空间上的接近性,这可能激活了OGT的活性,导致HBP中间体更多地进入O-GlcNAcylation途径,从而减少了HBP途径中的代谢物水平。
研究团队通过遗传和药理学方法进一步验证了O-GlcNAcylation在HFpEF中的作用。他们构建了一种内皮细胞特异性过表达O-GlcNAcase(OGA)的小鼠模型,并在HFD联合L-NAME处理的小鼠中诱导OGA过表达。结果表明,OGA过表达能够显著减轻HFpEF的表型,包括改善心脏舒张功能、减少左心室质量增加和心肌肥大。此外,研究团队还使用了OGT抑制剂5S-GlcNHex,发现其能够有效减轻HFpEF小鼠模型的表型,包括改善心脏舒张功能和运动耐力。
为了进一步验证这些发现的临床相关性,研究团队分析了人类心脏组织样本中的O-GlcNAcylation水平。他们发现,在表现出舒张功能障碍的心脏中,内皮细胞的O-GlcNAcylation水平显著升高。这一结果表明,内皮细胞中O-GlcNAcylation的升高可能是HFpEF的一个重要病理生理特征。
综上所述,该研究揭示了HK1线粒体解离在HFpEF中的关键作用,并阐明了其通过调节O-GlcNAcylation影响内皮细胞功能的机制。这一发现不仅为理解HFpEF的病理生理机制提供了新的视角,还为开发针对HFpEF的新型治疗策略提供了潜在的靶点。未来的研究可以进一步探索HK1解离和O-GlcNAcylation在其他心血管疾病中的作用,并优化基于OGT抑制的治疗策略,以期为HFpEF患者提供更有效的治疗选择。
图 本研究模式图
原始出处:
Protein O-GlcNAcylation and hexokinase mitochondrial dissociation drive heart failure with preserved ejection fraction. Cell Metab. 2025 Apr 18:S1550-4131(25)00211-6. doi: 10.1016/j.cmet.2025.04.001. Epub ahead of print. PMID: 40267914.
- 搜索
-
- 1000℃李寰:先心病肺动脉高压能根治吗?
- 1000℃除了吃药,骨质疏松还能如何治疗?
- 1000℃抱孩子谁不会呢?保护脊柱的抱孩子姿势了解一下
- 1000℃妇科检查有哪些项目?
- 1000℃妇科检查前应做哪些准备?
- 1000℃女性莫名烦躁—不好惹的黄体期
- 1000℃会影响患者智力的癫痫病
- 1000℃治女性盆腔炎的费用是多少?
- 标签列表
-
- 星座 (702)
- 孩子 (526)
- 恋爱 (505)
- 婴儿车 (390)
- 宝宝 (328)
- 狮子座 (313)
- 金牛座 (313)
- 摩羯座 (302)
- 白羊座 (301)
- 天蝎座 (294)
- 巨蟹座 (289)
- 双子座 (289)
- 处女座 (285)
- 天秤座 (276)
- 双鱼座 (268)
- 婴儿 (265)
- 水瓶座 (260)
- 射手座 (239)
- 不完美妈妈 (173)
- 跳槽那些事儿 (168)
- baby (140)
- 女婴 (132)
- 生肖 (129)
- 女儿 (129)
- 民警 (127)
- 狮子 (105)
- NBA (101)
- 家长 (97)
- 怀孕 (95)
- 儿童 (93)
- 交警 (89)
- 孕妇 (77)
- 儿子 (75)
- Angelababy (74)
- 父母 (74)
- 幼儿园 (73)
- 医院 (69)
- 童车 (66)
- 女子 (60)
- 郑州 (58)