《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》已经明确推荐对射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者应用四联疗法。然而，在临床实践中，这些药物的应用比例仍然不高，远未达到指南推荐水平。今天我们和大家聊聊新四联用药的两大误区。

四联药物治疗的指南推荐

HFrEF药物治疗的目标是改善临床症状和生活质量，预防或逆转心脏重构，减少再住院，降低死亡率。各类药物通过不同机制发挥作用，基于随机对照试验风险比的综合模型推算，若患者同时接受 ARNI、β-受体阻滞剂、MRA 和 SGLT2i，可在 2 年内带来约 70% 左右的相对死亡风险下降。《中国慢性心力衰竭"新四联"药物治疗临床决策路径专家共识》推荐对HFrEF患者在血流动力学稳定且无禁忌证的情况下，尽早、小剂量、同时启动四联药物。

避免四联药物治疗的两大误区

1. "病情不够重"的误区

许多临床医生因认为患者"病情并不严重"而未使用四联药物，这是常见的误区之一。常见的临床表现包括:

• NYHA心功能Ⅰ-Ⅱ级患者，症状轻微，认为不需要强化治疗

• 左室射血分数轻度降低(HFmrEF)患者

• 单药或双药治疗后症状已缓解，认为治疗已足够

• LVEF恢复至>40%的患者(HFimpEF)，认为可以减药或停药

2023年ESC心衰指南明确指出，HFimpEF患者(LVEF已改善至>40%)应继续使用指南指导的药物治疗(GDMT)预防心衰和左心室功能障碍复发(I类，B级证据)。TRED-HF研究显示，使用GDMT后LVEF从<40%恢复至≥50%的扩张型心肌病患者停药后，40%患者在6个月内出现心衰复发。

EMPEROR-Preserved和Deliver研究表明，SGLT2i对HFmrEF患者同样获益。对HFmrEF患者可考虑应用ACEI/ARB、ARNI、β受体阻滞剂、MRA降低心衰住院风险和心血管死亡(IIb类，B级证据)。

2. "病情太重"的误区

另一种常见误区是认为患者"病情太重"，不能耐受四联药物，尤其是以下情况:

• 急性心衰刚稳定的患者

• 血压偏低(收缩压<110mmHg)的患者

• 肾功能下降或高钾血症患者

• 有低心排表现的终末期心衰患者

(1) 低血压问题

PARADIGM-HF研究亚组分析显示，即便基线 SBP < 110 mmHg，ARNI 仍能带来预后改善，且停药率并未增加；而收缩压>140mmHg的患者血压会下降。这种双向调节作用使得ARNI在不同基线血压患者均可获益。

STRONG-HF研究证实，急性心衰患者在出院前即开始四联药物(包括SGLT2i)的强化治疗策略，能显著降低90天再住院或死亡风险，且不良事件发生率并未增加。该研究表明，即使基线收缩压低于110mmHg的患者，在密切监测下启动四联药物仍是安全的。

总的来说，除非血压<90mmHg或存在直立性低血压、组织灌注不足症状，否则低血压不应成为延迟或停用四联药物的理由。

(2) 肾功能问题与高钾血症

肾功能下降和高钾血症是心衰治疗中常见的顾虑。临床研究表明:

• 心衰患者使用四联药物后，eGFR轻度下降(通常<30%)是常见且短暂的，几周后肾功能通常会有所改善

• ARNI和SGLT2i均可显著降低进展为终末期肾病的风险，且eGFR较低的患者获益更大

• SGLT2i可降低MRA相关高钾血症风险

• PARADIGM-HF研究显示，与依那普利组相比，ARNI组血钾水平随时间降低，严重高钾血症(>6.0mmol/L)发生率更低

当心衰患者出现肾功能下降时，应首先评估液体状态，避免过度利尿导致肾前性肾功能不全。必要时可使用钾离子结合剂(如环硅酸锆钠)控制高钾血症，而非贸然减停RAAS抑制剂。

肾功能不同程度下四联药物调整建议: (参见图2)

基于患者特征的四联药物个体化策略

根据患者临床特征和基础疾病，可制定个体化四联药物治疗方案:

1. 不同基础血压下的用药策略

收缩压≥120mmHg: 可同时启动四联药物，以ARNI为首选RAAS抑制剂。可考虑常规起始剂量。

收缩压100-120mmHg: 同时启动四联药物，但ARNI和β受体阻滞剂应从低剂量(如ARNI 25-50mg bid，β受体阻滞剂起始剂量的1/4-1/2)开始，并密切监测血压变化。若耐受性好，每2周可增加一次剂量。

收缩压90-100mmHg: 先启动SGLT2i和MRA，这两类药物对血压影响相对较小。1-2周后若耐受良好，加用低剂量ARNI(如25mg bid)，再根据血压情况逐渐加用低剂量β受体阻滞剂。

收缩压<90mmHg: 需先寻找并纠正低血压原因(如过度利尿、右心衰竭、降压药影响等)，待血压改善后再考虑四联药物治疗。

2. 不同肾功能下的用药策略

eGFR≥60ml/min/1.73m²: 可按标准方案使用四联药物，无需特殊调整。

eGFR 30-60ml/min/1.73m²: 四联药物仍可全部使用，但ARNI和MRA起始剂量宜减半，SGLT2i选择肾功能适应证较好的达格列净，同时应每1-2周监测一次肾功能和电解质。

eGFR<30ml/min/1.73m²: MRA建议避免使用，ARNI需从最小剂量开始(如25mg bid)，SGLT2i中达格列净可用于eGFR≥25ml/min/1.73m²的患者。必要时可使用钾离子结合剂控制血钾水平。

透析患者: 有限的证据表明，透析患者仍可从ARNI和β受体阻滞剂治疗中获益，但需严格监测血压和电解质变化。SGLT2i目前尚无透析患者的大型临床研究数据。

3. 高龄患者的用药策略

≥75岁高龄心衰患者的用药原则为"低起始、慢递增、重监测"。研究表明，高龄患者从四联药物中获益与年轻患者相当，但不良反应风险增加。

建议高龄患者从四联药物的最小起始剂量开始(ARNI 25mg bid，β受体阻滞剂起始剂量的1/4，MRA 12.5mg qd)，每2-4周调整一次剂量，且可接受未达目标剂量的治疗方案。

应特别注意高龄患者的体位性低血压风险，建议测量卧位和立位血压，必要时调整给药时间(如晚上睡前服用ARNI)，以减少不良反应。

四联药物启动与调整实用策略

传统的HFrEF治疗强调"序贯加药"，即先使用一种药物并达到目标剂量后再加用下一种。这一策略已被证实效率低下，且剥夺了患者早期联合用药的协同获益。

基于STRONG-HF研究结果，现推荐更快、更强的治疗策略:

"快速上线"策略

1. 住院期: 急性心衰患者在控制急性期症状后，出院前即开始四联药物治疗

• 第1-3天: 评估容量状态，使用利尿剂优化液体状态

• 第4-7天: 若血压≥100mmHg，同时启动四联药物低剂量治疗

• 出院前: 根据耐受情况调整剂量，制定出院后药物调整计划

药物调整优先顺序

当患者无法同时耐受四种药物时，可考虑以下优先顺序:

1. 首选启动SGLT2i和MRA: 无需调整剂量，获益时间短(28天和19天)

2. 然后是ARNI: 获益时间27天，但需根据血压调整剂量

3. 最后是β受体阻滞剂: 获益时间最长(数周),也是唯一可能对心功能有短期负面影响的药物

总结

对于HFrEF患者，四联药物治疗已有充分循证依据，能显著改善预后。临床实践中应打破"病情太轻不需要"和"病情太重不能用"的两大误区，对所有符合适应证的患者尽早提供四联药物治疗。

实施四联药物治疗的关键是采用"低起始、快调整、重监测"的策略，根据患者基线血压、肾功能等特征个体化治疗方案，通过密切随访及时调整药物剂量和应对不良反应。对于难以耐受全部四联药物的患者，可考虑先启用SGLT2i和MRA，再逐步加用ARNI和β受体阻滞剂。

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