以前，大家觉得宫颈癌主要是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的，是一种散发性疾病，和遗传关系不大。但真的是这样吗？今天，咱们就一起来看看这位宫颈癌患者做的基因检测结果，可能会带来一些新的思考。

一位 50 多岁女性被诊断为宫颈浸润性鳞状细胞癌，送检了石蜡切片+对照血做了我司的实体瘤1299基因检测，希望通过分析肿瘤基因信息，找到更适合的治疗方法。这项检测采用了先进的目标区域探针捕获技术和二代测序技术，筛查与肿瘤诊疗及遗传相关的基因，为后续的治疗决策提供了丰富的数据支持。基因检测结果发现，该患者存在多个基因变异，其中还检测到了PALB2基因的胚系突变，这不仅对靶向治疗有指导，对遗传风险评估也有着重要意义。

一、宫颈癌患者也要关注遗传基因检测

通过查询相关文献，查到国内学者开展了一项大规模的研究[JAMA Network Open. 2023;6(7):e2326437]。他们收集了 1610 名中国妇科癌症患者的样本，这些患者包括卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌患者。通过对这些患者进行NGS大panel基因检测，其中包括了 62 个癌症易感基因的胚系变异情况。

在这 1610 名患者中，有 945 人被诊断为卵巢癌。研究发现，卵巢癌患者中胚系致病性或可能致病性（P/LP）变异的发生率为 20.5% ，是三种癌症里最高的。而且，大部分变异都发生在同源重组修复（HRR）基因上，占比达到 91.5% 。其中，BRCA1和BRCA2基因的变异最为常见，分别有 118 个（44.5%）和 42 个（15.8%） 。这说明在卵巢癌的发生过程中，HRR基因的变异起着关键作用。再看看子宫内膜癌患者（307人），她们中P/LP变异的发生率是 13.4% 。和其他人群相比，中国子宫内膜癌患者的P/LP变异率明显更高。而且在非BRCA的HRR基因上，P/LP变异也更常见（4.6% vs 1.6%） 。在子宫内膜癌患者中，除了经典的与林奇综合征相关的MMR基因变异（占 40.5%），HRR 基因的变异也不容忽视，占比达到 47.6% 。宫颈癌一直被认为和HPV感染关系密切，和遗传关系不大。但这项研究颠覆了我们的认知。在 358 名宫颈癌患者中，有 6.4% 的人存在基因胚系致病性或可能致病性（P/LP）变异。虽然这个比例相对卵巢癌和子宫内膜癌较低，但也说明了遗传因素在宫颈癌的发生中是有影响的，不能再忽视遗传因素在宫颈癌中的作用了。而且，研究还发现，在这类宫颈癌患者中的HRR基因胚系变异占比 86.9% ，其中 BRCA1、BRCA2和FANCA是最常发生变异的基因。PALB2基因虽然属于HRR基因家族，但是该文章中没有写到检测出PALB2胚系突变。表明我司检出的这例PALB2基因胚系突变的宫颈癌是较为罕见的。

另外，检测出PALB2基因胚系突变，对于患者的家族遗传风险评估也非常重要。如果一个人携带了这种突变，那么她的家族成员也有可能携带同样的突变。通过对患者的基因检测，可以提醒她的亲属进行相关的基因检测，提前发现潜在的风险。这样一来，整个家族都可以采取相应的预防措施，如更频繁地进行妇科检查，真正做到早发现、早治疗。

研究人员还发现，年龄和基因变异之间有着有趣的联系。在子宫内膜癌和宫颈癌中，45 岁或以上诊断的患者中P/LP变异的患病率分别为 12.7%（237 名中的 30 名）和 4.8%（270 名中的 13 名），而对于 45 岁以下发病的患者，分别增加到 25.0%（36 名中的 9 名；P=0.09）和 12.0%（83 名中的 10 名；P=0.04）。不过在卵巢癌患者中，P/LP变异的发生率和年龄没有明显关系。这可能是因为不同癌症的发病机制不同，年龄对基因变异的影响也不一样。进一步分析发现，携带不同基因变异的患者，发病年龄也有差异。MMR基因P/LP变异的卵巢癌和子宫内膜癌患者，发病年龄比非携带者更小；HRR基因P/LP变异的宫颈癌患者，发病年龄比非携带者年轻 。这说明这些基因变异可能在癌症的发生过程中起到了 “加速” 的作用，让患者更早地发病。

二、PALB2基因胚系突变与其他癌种发病风险相关

卵巢癌早期筛查中国专家共识（2025年版）——PALB2是一种乳腺癌易感基因，也有部分分类系统将其归为高等外显率基因，其编码是与BRCA2相互作用的蛋白。BRCA2-PALB2相互作用对DNA损伤修复功能有重要影响。PALB2基因又称FANCN基因，其双等位基因突变可导致范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）。PALB2突变携带者到 50 岁时乳腺癌累积风险约为 17%，80 岁时乳腺癌累积风险约为 53%。PALB2突变携带者的卵巢癌终生风险为 5%。

中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见（2021，南京）——临床研究对BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6和APC等基因突变进行了胰腺癌发生风险的评估，发现不同易感基因突变导致患胰腺癌增加的风险有显著差别。其中， BRCA1、BRCA2和PALB2基因突变携带者患胰腺癌的风险为一般人群的 2-9 倍，基因突变携带者患胰腺癌的风险为一般人群 6.5 倍，而DNA错配修复基因包括MLH1、MSH2和MSH6基因突变携带者患胰腺癌的风险为一般人群 8.6-11 倍。此外，APC基因突变携带者患胰腺癌的风险为一般人群的 5 倍以上。是否具有家族史也是上述易感基因突变携带者患胰腺癌风险高低的一个重要因素，尽管目前尚缺乏强有力的数据去佐证，本共识仍推荐将上述易感基因突变携带者家族史纳入考虑的范畴。综上所述，本共识推荐BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6或APC基因突变携带者，且至少有一个受累的一级亲属者，应接受胰腺癌早期筛查。

前列腺癌同源重组修复基因检测及变异解读专家共识——HRR基因突变与前列腺癌患病风险相关：携带BRCA1/2及其他HRR基因（ATM、PALB2、CHEK2）胚系突变的男性罹患前列腺癌的风险显著提高。BRCA2胚系突变携带者罹患前列腺癌的相对危险度（RR）为2.5-4.6，55 岁以前患病的RR为 8-23；BRCA1胚系突变携带者 65 岁以前发生前列腺癌的RR为 1.8-3.8；ATM胚系突变携带者发生转移性前列腺癌的RR为 6.3。

中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）-家族遗传性乳腺癌——研究表明 PALB2基因是乳腺癌高外显率的易感基因。PALB2基因胚系突变携带者的乳腺癌终生发病风险为 35%。来自国内两个中心的独立大样本研究表明，中国健康人群中PALB2致病性胚系突变频率为 0.19%。中国PALB2胚系突变女性携带者乳腺癌发病风险为一般女性的 5 倍，其他肿瘤的风险鲜见报道。

三、PALB2胚系突变宫颈癌的潜在药物-PARP抑制剂

从治疗的角度来看，PALB2基因胚系突变也有着重要意义。因为它属于HRR基因家族，携带这种突变的患者，肿瘤细胞的DNA损伤修复能力会受到影响。在卵巢癌、乳腺癌、前列腺等癌种的研究显示，如果使用针对DNA损伤修复缺陷的药物，比如PARP抑制剂能够相对较好的治疗效果，并获得了相关指南的推荐。

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2025版）

2024CSCO前列腺癌诊疗指南

2025.V1版NCCN指南：乳腺癌

考虑PARP 抑制剂对其他类似癌症的临床获益，宫颈癌HRR基因胚系突变（包括PABL2基因）的C级推荐药物包括了在其他癌种的A级证据（跨适应证用药）：

报告部分内容展示

2024 年 10 月 29 日，辉瑞制药自主研发的甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊（商品名：泰泽纳®）获NMPA批准上市。适应症为：联合恩扎卢胺治疗同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。2018 年 10 月，他拉唑帕利首次在美国获批上市，用于治疗携带有害或疑似有害BRCA胚系突变（gBRCAm）的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。2023 年 6 月 20 日，又获FDA批准与恩扎卢胺（Enzalutamide）联合用于同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。

2020 年 5 月 19 日，FDA批准奥拉帕利单药用于携带致病或疑似致病胚系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者，这些患者在接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后出现进展。

虽然PARP抑制剂在宫颈癌治疗中的研究还处于起步阶段，缺乏充分的临床用药证据，但是该治疗方法具有潜力。一些PARP抑制剂（veliparib[维利帕尼]、rucaparib[卢卡帕利]、olaparib[奥拉帕利]和niraparib[尼拉帕利]）正在宫颈癌中进行研究。

来源Biochem Biophys Res Commun 2024 Dec 17;738:150943

宫颈癌患者出现转移或复发时，治疗选择非常有限。免疫疗法和靶向药物治疗等发展，为针对不同癌症阶段的有效治疗开辟了新的途径。例如维利帕尼（Veliparib）与顺铂和紫杉醇联合用药的I期研究作为宫颈癌的一线治疗方案进行，以确定剂量限制性毒性（DLTs）和耐受性（MTD）。在大多数DLs中，客观缓解率为 34%，在 400 mg剂量下为 60%。中位无进展生存期（PFS）为 6.2 个月，总生存期（OS）达到 14.5 个月。总体而言，该研究结果表明这种药物组合安全可行。一项Veliparib和拓扑替康的I期-II期单臂试验，用于治疗持续或复发性宫颈癌的女性，中位PFS为 2 个月，中位OS为 8 个月。

来源Biochem Biophys Res Commun 2024 Dec 17;738:150943

 

总的来说PARP抑制剂为改善宫颈癌的诊疗带来了新的机会。目前的I期和II期临床试验也显示出基于PARP抑制剂治疗的前景，不过，还需要更多研究来确定合适的用药剂量、联合用药方案以及长期副作用。相信在不久的将来，随着研究的不断深入和临床试验的推进，PARP抑制剂能够为更多宫颈癌患者带来新的希望。

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