引言

为什么有些人天生就容易血糖失衡，而另一些人似乎拥有"吃不胖"的体质？3月7日《Science》杂志最新的研究“Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development”揭晓的答案，可能藏在每个人生命最初几周接触的微生物中。一项历时五年的突破性研究发现：新生儿肠道中短暂存在的特定真菌，竟能通过重塑胰腺发育，为我们的血糖健康奠定终身基础。

研究人员首次证实，在出生后10-20天这个稍纵即逝的窗口期，一种名为都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）的真菌会激活胰腺中的免疫哨兵——巨噬细胞（Macrophages），促使胰岛素工厂β细胞（β cells）数量翻倍。这种早期微生物信号的影响如此深远，即便成年后遭遇高脂饮食冲击，幼时接触过保护性真菌的小鼠仍能保持优越的血糖调节能力。更惊人的是，当研究者将7-12月大婴儿的肠道菌群移植给小鼠，受体动物的β细胞增殖能力提升了35%，这暗示人类同样存在代谢编程的"黄金时期"。

这项发现彻底颠覆了传统认知：曾被视作"致病菌"的念珠菌，某些菌株竟是代谢系统的天然守护者；而剖腹产、抗生素滥用等现代生活方式，可能正悄然关闭生命最初的健康密码。随着研究人员破译微生物与人体对话的分子语言，一个预防糖尿病、肥胖等代谢疾病的新纪元正在开启——答案，就藏在每个人生命起点的那口"微生物初乳"中。

当我们谈论健康时，常常很少会想到那些肉眼看不见的微生物伙伴。但《科学》杂志的该突破性研究证明：新生儿肠道中特定的微生物，竟然能通过调控胰腺β细胞（β cells）发育，为我们一生的血糖健康打下基础。

研究团队通过小鼠实验发现：

无菌小鼠（Germ-Free, GF）的成年β细胞质量比正常小鼠减少30%

在出生后10-20天（Postnatal days 10-20, P10-P20）这个关键窗口期，用抗生素破坏微生物群的小鼠，成年后β细胞质量永久性减少25%

这些小鼠在高脂饮食挑战中，血糖调节能力比正常小鼠下降40%

更惊人的是人类数据：当研究者将7-12月龄婴儿的粪便微生物移植给无菌小鼠时，受体小鼠的β细胞质量比移植其他年龄段微生物的小鼠高出35%。这暗示人类同样存在一个代谢发育的"黄金窗口期"。

出生后10天：决定一生血糖健康的关键期

胰腺中的β细胞就像人体自带的"胰岛素工厂"，其数量在出生后经历爆发式增长。研究发现：

小鼠β细胞增殖高峰集中在P10-P20阶段

此时肠道菌群正经历剧烈变化：

细菌多样性在P12到P20期间增加3倍

真菌Candida属在P12时占比达15%，到P20骤降至0.5%

通过精准的抗生素干预实验，研究人员发现：

在P10-P20窗口期使用抗真菌药物氟康唑（Fluconazole），β细胞质量减少28%

成年后补充微生物只能部分修复损伤，证明这个时期的微生物信号具有不可逆的编程作用

就像盖房子需要精准的施工时间表，代谢系统的发育也需要微生物在正确的时间传递正确的信号。

真菌Candida dubliniensis：意想不到的代谢盟友

在众多微生物中，一种名为都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）的真菌脱颖而出：

单联定植（Monoassociation）该真菌的无菌小鼠，β细胞质量提升42%

其促进效果甚至超过常见肠道细菌（如大肠杆菌Escherichia coli提升35%）

在糖尿病模型（NOD小鼠）中，早期定植该真菌使雄性小鼠糖尿病发病率降低60%

更令人振奋的是治疗潜力：

在β细胞损伤模型（链脲佐菌素STZ处理）中，补充C. dubliniensis使小鼠存活率提高75%

同时接受抗生素和该真菌的小鼠，β细胞质量完全恢复正常

这颠覆了我们对念珠菌的认知——某些菌株可能是代谢系统的天然保护者。

巨噬细胞：胰岛中的微生物"翻译官"

该研究揭示了一个精妙的信号传递链条：

微生物通过特定分子结构激活肠道免疫系统

胰岛驻留巨噬细胞（Islet-resident macrophages）数量在P10-P20期间增加2倍

这些免疫细胞分泌生长因子，直接刺激β细胞增殖

关键证据包括：

清除巨噬细胞后，C. dubliniensis的促β细胞效应完全消失

单细胞测序显示：微生物定植使胰岛巨噬细胞的MHC-II分子表达量提升50%

这些细胞持续分泌IL-1β等因子，维持β细胞功能

巨噬细胞就像微生物语言的翻译官，把真菌信号转化为β细胞能理解的生长指令。

细胞壁密码：真菌与人体对话的分子语言

为什么同样是念珠菌，C. dubliniensis比常见的白色念珠菌（C. albicans）更具保护性？秘密藏在细胞壁结构中：

C. dubliniensis的甘露聚糖（Mannan）含量比C. albicans低40%

其几丁质（Chitin）层厚度减少30%，暴露出更多β-葡聚糖（β-glucan）

改造甘露聚糖合成基因（Δoch突变株）后，促β细胞效果提升25%

通过图像流式细胞术（Image Flow Cytometry）可见：

保护性菌株的酵母形态细胞占比达85%，而致病菌株更多呈现菌丝形态

细胞壁结构差异导致TLR2受体激活效率相差3倍

就像不同的门锁需要特定钥匙，细胞壁成分决定了微生物信号能否被正确识别。

从实验室到现实：对抗糖尿病的微生物疗法

这项发现正在催生全新的治疗策略：

新生儿微生物干预：对剖腹产婴儿补充特定真菌，使其糖尿病风险降低（现有数据显示剖腹产婴儿T1D风险增加20%）

抗生素后修复：在儿童使用广谱抗生素后，针对性补充C. dubliniensis可预防代谢损伤

成人β细胞再生：在糖尿病小鼠模型中，该真菌促进β细胞再生的效果优于现有药物

守护生命早期的微生物：未来健康新方向

这项研究不仅改写教科书，更带来深远启示：

重新定义"健康微生物"：传统认为的"致病菌"可能在特定生命阶段发挥保护作用

精准时序干预：就像疫苗接种有时间表，未来或建立"微生物发育时钟"指导干预

跨代际健康影响：母亲阴道微生物（含Candida）可能通过分娩影响子代代谢

我们正站在新医学革命的起点——通过调控生命最初的微生物盟友，预防从糖尿病到肥胖的多种现代疾病。

随着更多保护性微生物及其作用机制被揭示，我们距离"定制化微生物疗法"的时代越来越近。或许不久的将来，每个新生儿都会获得属于自己的"代谢守护者联盟"，让健康从生命最初时刻就开始积累。

参考文献

Hill JH, Bell R, Barrios L, Baird H, Ost K, Greenewood M, Monts JK, Tracy E, Meili CH, Chiaro TR, Weis AM, Guillemin K, Beaudin AE, Murtaugh LC, Stephens WZ, Round JL. Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development. Science. 2025 Mar 7;387(6738):eadn0953. doi: 10.1126/science.adn0953. Epub 2025 Mar 7. PMID: 40048508.

Tags： Science：震惊！新生儿肠道里的"神秘房客"竟能预防糖尿病？