编者按

2024年12月13日-15日由中华医学会杂志社、中华肝脏病杂志编辑委员会主办的“第十六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”在云南昆明隆重召开。12月14日上午，来自云南省第一人民医院的耿嘉蔚教授进行了有关“慢乙肝免疫耐受期诊疗进展及临床研究”的专题报告，报告中也介绍了“启航项目”的阶段性成果，肝霖君与您分享相关精彩内容。

 01 免疫耐受期患者的诊疗概况

免疫耐受期是指机体免疫系统接受特定抗原作用后产生的特异性无应答状态，具体原因尚未完全阐明。但目前临床上还没有特定的免疫学指标来界定这种无应答状态，因此各指南均以血清学指标来界定，总体来说通常是指HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常、肝脏组织病理学检查无明显炎症或纤维化，但各指标的具体数值又因指南的不同而略有差异。

根据庄辉院士团队的一项研究，全球约有5940万例免疫耐受期患者，我国免疫耐受期患者约占总感染人数的18%，总计超过1500万人。

各国指南对于免疫耐受期患者是否应积极抗病毒治疗尚存在争议。尽管有证据显示，免疫耐受期患者接受抗病毒治疗可以防止疾病进展，降低后续终末期肝病事件的发生。但仍有部分质疑的声音不赞成免疫耐受期患者接受抗病毒治疗，总结来说存在两个尚待解决的重要关注点：

关注点一：从终末期肝病事件发生风险的角度来看，免疫耐受期患者是否需要积极抗病毒治疗？

2018年韩国的一项单中心队列研究显示，未治免疫耐受期患者发生肝癌及死亡/肝移植的风险是经治免疫活动期患者的2.23-2.73倍。2023年另一项来自韩国的meta分析表明，未治免疫耐受期患者的肝癌发病率及死亡率与经治免疫活动期患者相似。尽管两项研究的结论有所差异，但证实一点：未治疗的免疫耐受期患者的终末期肝病发生风险不低于经治免疫活动期患者。

而2017年的一项韩国单中心队列研究比较了87例经治与397例未治免疫耐受期患者的肝硬化及肝癌风险，结果显示经过抗病毒治疗，免疫耐受期患者发生终末期肝病事件的风险明显降低。上述研究表明免疫耐受期患者应该积极抗病毒治疗以降低远期不良结局事件的发生风险。

关注点二：免疫耐受期患者接受抗病毒治疗的疗效如何？

回顾免疫耐受期患者接受抗病毒治疗的文献发现，免疫耐受期患者仅接受核苷类药物治疗的疗效不佳，且停药后易复发。

国内一项随机对照研究显示，46例免疫耐受期儿童经干扰素α（IFNα）治疗12周再联合或不联合拉米夫定治疗72周，最终有32.6%的患者实现HBeAg血清学转换，21.7%的患者实现HBsAg阴转，提示先接受 (PEG)IFNα治疗，再加用核苷类药物治疗可能可以提高疗效。

耿嘉蔚教授团队多年来持续关注免疫耐受期患者的诊疗，曾于2020年在《中华传染病杂志》上发表综述。又于2024年在Reviews in Medical Virology上发表了有关免疫耐受期（包括儿童和成人）的治疗和肝癌发生率的系统综述及荟萃分析（相关链接），该研究共纳入23项研究，其中7项儿童相关，16项成人相关，共包含5471例免疫耐受期患者（321例儿童，5150例成人），研究结果表明，从肝癌发生风险角度来看，免疫耐受期患者仍有发生肝癌的风险（3.03例/1000人年），若不予治疗，转换为HBeAg阳性不确定期患者，其肝癌发生风险明显增加。

从是否抗病毒治疗的角度来看，相较于随访观察，抗病毒治疗可有效提高免疫耐受期患儿的HBV DNA阴转率（RR = 6.83）及HBsAg阴转率（RR = 9.49）。在成人患者中观察到相似的结果，抗病毒治疗可使成人患者的病毒学应答率提高25.84倍，HBsAg阴转率提高7.35倍。该结果表明对于免疫耐受期患者，无论是儿童还是成人，仅依靠随访观察来实现自发病毒学控制和临床治愈的可能性都微乎其微，只有启动抗病毒治疗，才有治愈的希望。

从治疗效果来看，对于未治疗的免疫耐受期患者，约有4%的患者可实现自发HBeAg阴转，但自发清除病毒和自发清除HBsAg的可能性几乎为0。接受抗病毒治疗的成人和儿童免疫耐受期患者的病毒学应答率约为43%-48%，但儿童的HBsAg阴转率高于成人（9% vs. 2%）；成人患者接受IFNα联合核苷治疗的疗效更佳，HBeAg阴转率为26%，HBsAg阴转率为9%，均高于核苷单药治疗策略（分别为6%和0%）。提示儿童的整体疗效优于成人，而成人免疫耐受期患者启动IFNα联合核苷的治疗策略或是更优方案。

 02 “启航项目”单中心数据分享

作为项目发起方，耿嘉蔚教授还分享了“启航项目”中关于免疫耐受期患者的研究成果。

1.研究设计及患者基线

该单中心、探索性、前瞻性的开放队列研究，纳入近半年无抗病毒治疗史的18-60岁的免疫耐受期（2017版EASL标准）患者，分为3组：

• 联合组：PEG IFNα-2b单药治疗12周，之后序贯联合TDF治疗36周，再停止PEG IFNα-2b治疗，或根据患者意愿延长PEG IFNα-2b治疗至72-96周，TDF持续治疗至96周；

• TDF单药组：TDF持续治疗至96周；

• 对照组：随访观察。

研究终点是96周时三组患者的完全病毒学应答率、HBeAg血清学转换率以及HBsAg阴转率。研究初期旨在探讨PEG IFNα-2b先导治疗后再序贯联合TDF这个方案能否有效打破患者的免疫耐受屏障，提高后续疗效；后期则观察经治的低病毒血症（LLV）患者 vs. 未治免疫耐受期患者的终末期肝病事件发生风险。

共纳入286例免疫耐受期患者，联合组103例，单药组125例，对照组58例。ITT人群中位年龄29岁，女性占54.9%，无创检查及FIB-4均提示患者无明显肝脏炎症及纤维化。

2.免疫耐受期患者接受PEG IFNα-2b联合治疗的病毒学应答率、HBeAg血清学转换率及HBsAg阴转率均更高

治疗48周时PEG IFNα-2b联合组的病毒学应答率（54.4% vs. 41.6% vs. 0%）、HBeAg血清学转换率（5.8% vs. 0% vs. 0%）以及HBsAg阴转率（4.9% vs. 0% vs. 0%）均高于TDF单药组和对照组。

延长治疗至96周时PEG IFNα-2b联合组的完全病毒学应答率、HBeAg血清学转换率以及HBsAg阴转率均显著高于TDF单药组（P 均< 0.05）。

在ITT人群及PP人群中，PEG IFNα-2b联合组的累积HBeAg血清学转换率及HBsAg阴转率均进行性升高。

观察各随访节点的HBsAg变化发现，联合组停止PEG IFNα-2b治疗48周后，患者的HBsAg水平较停药时无明显升高。而整个随访期间TDF单药组的HBsAg降幅明显更低，在PEG IFNα-2b停药48周后，联合组的HBsAg水平仍显著低于TDF单药组（P < 0.001）。

3.基线年龄＜30岁、治疗24周时HBsAg较基线下降> 1 log₁₀均是联合PEG IFNα-2b治疗获得HBeAg和/或HBsAg血清学转换的强预测因素

多因素分析发现，基线时年龄＜30岁是PEG IFNα-2b联合组患者实现HBeAg和/或HBsAg血清学转换的强预测因素（OR = 0.183, 95% CI 0.044 - 0.754, P = 0.019）。此外，治疗24周时HBsAg较基线下降> 1 log₁₀也是联合组实现HBeAg和/或HBsAg血清学转换的强预测因素（OR = 13.976, 95% CI 2.506 - 77.932, P = 0.019）。

4.PEG IFNα-2b联合治疗组的低病毒血症发生风险有所降低

本研究中96周时联合组的LLV发生率为28.2%，TDF单药组的LLV发生率为46.4%；在2023年美肝年会壁报上发表的一项三期临床数据显示，免疫活动期慢乙肝患者经TDF单药治疗96周时的LLV发生率为28.2%，与本研究中PEG IFNα-2b联合治疗组相似，但低于免疫耐受期患者接受TDF单药治疗组，提示PEG IFNα-2b联合治疗可能实现了免疫激活，降低了免疫耐受期患者的LLV发生风险。

此外，三组患者随访期间均未发生肝功能衰竭、肝硬化、肝细胞癌、死亡等严重不良事件的发生风险。

 03 总结与展望

PEG IFNα-2b先导治疗后序贯联合一线核苷药物的方案，能帮助免疫耐受期患者在有限疗程内打破免疫耐受屏障，激活免疫应答，提高疗效。对于年龄< 30岁，有强烈抗病毒治疗意愿的患者，可推荐早期以PEG IFNα-2b为基础的联合治疗策略。PEG IFNα-2b治疗48周后停药，在持续TDF治疗的基础上，大部分患者不会恢复到治疗前的“免疫耐受状态”，对于联合治疗48周后HBsAg < 1000 IU/mL的患者，延长治疗至96周，患者的累积HBeAg血清学转换率及HBsAg转阴率可进一步提高。

基于该单中心研究数据，顺利开展了全国的多中心、前瞻性、开放标签的队列研究（“启航项目”），目前该研究正在积极开展，期待继续优化免疫耐受期患者抗病毒治疗方案，让更多免疫耐受期患者获益。

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