编者按：根据国家癌症中心的最新统计数据，肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，然而，随着诊疗技术的发展，肺癌的诊疗也发生了翻天覆地的变化，以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗方案，为非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗开辟了新天地。【医悦汇】对话大咖栏目特邀陕西省肿瘤医院赵征教授为我们梳理免疫检查点抑制剂的革命性进展，解读免疫治疗在临床实践中的组合策略。

医悦汇：在肺癌领域的免疫研究与发展方面，近年来取得了显著成果。您认为哪些研究成果具有里程碑意义，值得业界特别关注？

赵征教授：在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率均居首位，因此无论是在国际还是国内，科研和临床领域都对其进行了大量的研究投入。

自2015年以来，我们进入了免疫检查点治疗的新时代。这一时代的到来，得益于CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的发现，它们为许多驱动基因阴性的肺癌患者提供了新的治疗选择。众所周知，驱动基因阳性的患者，其五年生存率大约在30%~40%之间，而驱动基因阴性的患者在化疗和抗血管生成药物治疗时代，生存率则相对较低，仅在10%~15%左右。随着免疫治疗时代的到来，这一现象得到了显著改善。从最早的一系列研究，如CheckMate-017、CheckMate-057和KEYNOTE-001研究，我们可以看到免疫治疗的显著效果。KEYNOTE-001研究至今仍是免疫治疗领域的里程碑，因为它首次证明了生物标志物（Biomarker）能够筛选出PD-L1表达≥50%的患者，这些患者使用免疫单药治疗的客观疗效可以达到40%~50%，且一旦有效，疗效持续时间甚至可以超过三年。

当然，除此之外还有更优的研究，在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，周彩存教授领衔的HARMONi-2研究表明了国产PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西（AK112），与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）相比，显著改善了PD-L1阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS），疾病进展或死亡风险降低了约50%，这标志着国产免疫药物新时代的到来。

展望未来，我们可以看到免疫单药治疗、免疫联合治疗以及与其他新兴ADC药物的联合治疗正在如火如荼地进行中，为肺癌治疗领域带来了新的希望和机遇。

医悦汇：您能否详细介绍目前肺癌免疫治疗中常用的组合策略？在临床实践中，您如何根据患者的具体情况选择合适的免疫治疗组合策略？

赵征教授：对于晚期患者，当前的肺癌治疗模式主要分为三个方向：靶向治疗、化疗以及免疫治疗。对于早期患者，我们还有新辅助治疗的选择。

对大量晚期患者而言，驱动基因阳性的患者治疗效果大约在70%~80%，其中ALK融合患者的效果更佳，而大多数EGFR突变患者的中位生存时间大约是3至4年，五年生存率在30%~40%之间。

对于那些驱动基因阴性且免疫治疗的优势人群（PD-L1≧50%），单药治疗的有效率可达44%左右，但仍有一半的患者未能获得满意效果。因此，我们提出了免疫治疗联合化疗的概念，这种联合治疗可以将抗癌疗效提高至60%以上。然而，这种联合治疗虽然提高了响应率，但疗效持续时间却比免疫单药治疗缩短了。单药免疫治疗的疗效可以持续24~30个月以上，而联合化疗的研究，如KEYNOTE-189和KEYNOTE-407，疗效持续时间大约只有一年左右。研究发现，化疗对T细胞，如记忆T细胞、效应T细胞等有一定的损害，这种损害使得一部分患者无法获得长期生存的益处。

为了解决这一问题，我们正在尝试通过基因表达谱和免疫易感性来筛选高免疫原性的患者，对这部分患者采用单药治疗。但对于免疫单药治疗无效的患者，我们可以通过早期的液体活检结合∆ctDNA和∆外周T细胞亚型变化来判断治疗是否有效，这比影像学检查更早。如果发现ctDNA没有明显降低（清零）或没有良好的响应（non-molecular response），我们可能会改变治疗模式，例如增加抗血管生成药物的治疗等。

对于低免疫原性、PD-1低表达甚至PD-1阴性的患者，目前国内也已有新药研发，如齐鲁制药的艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（艾托组合抗体），这是一种PD-1/CTLA-4组合抗体。此外，免疫治疗与ADC类药物（如卢康沙妥珠单抗）的联合也是未来探索的方向，已在一些癌症治疗中显示出积极效果。

总体来看，对于晚期肺癌的治疗，我们正致力于进行分型治疗，针对不同的亚群采用不同的治疗模式，以期为患者带来更好的长期生存效果，降低毒副反应，并减少经济负担。

医悦汇：我们知道CACA一直倡导整合肿瘤学的理念，临床中也一直强调精准医学和多学科综合治疗，您能否结合临床实践，谈一谈这三者在肺癌中的体现？

赵征教授：中国抗癌协会提出的整合治疗概念是一种多维度的整合方法，它强调临床医生需要与肿瘤标志物和基因诊断等领域的专家紧密合作，共同为患者制定个性化的诊疗方案。

在2024年CCHIO大会上，中国抗癌协会肿瘤标志专委会和基因诊断专委会联合举办了专场会议，邀请众多国内临床专家和基础研究专家，共同探讨在生物标志物指导下的个体化治疗。樊代明理事长提出的MDT（多学科团队）和MTB（分子肿瘤专家委员会）模式，实际上就是目前中国抗癌协会所倡导的多维度、多专家协作的治疗模式。这种模式通过整合不同领域的专家知识，能够为患者提供更精准、更个性化的治疗方案，从而提高治疗效果，减少不必要的治疗风险，并最终实现更好的患者生存获益。

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